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针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的肿瘤蛋白 p53:BCL-2 家族轴的钉合肽靶向递送
摘要：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 仍是一种难以治愈的疾病，需要新的治疗模式。在这项研究中，我们阐明了 DLBCL 的治疗协同作用，即使用钉合肽 ATSP-7041 重新激活肿瘤蛋白 p53，从而引发细胞凋亡，并使用 BH3 模拟物 ABT-263 (navitoclax) 增强其对 BCL-2 家族调节的敏感性。虽然这种组合在体外可有效激活 DLBCL 细胞凋亡，但在体内具有高毒性，导致治疗窗口过窄。因此，我们开发了一种靶向纳米药物递送平台，以保持这种组合的治疗效力，同时通过包装和靶向递送钉合肽将其毒性降至最低。我们开发了一种靶向 CD19 的聚合物囊泡，使用聚乙二醇二硫化物与聚丙二醇硫化物 (PEG-SS-PPS) 的嵌段共聚物将 ATSP-7041 递送到 DLBCL 细胞中。在体外优化了细胞内递送，并使用侵袭性人类 DLBCL 异种移植模型在体内进行了验证。ATSP-7041 的靶向递送可实现与 ABT-263 进行系统性联合治疗，从而延缓肿瘤生长、延长生存期且无明显毒性。这项工作证明了聚合物囊泡纳米药物抗原特异性靶向、体内靶向递送钉合肽以及通过直接激活 p53 和 BCL-2 家族调节对 DLBCL 进行协同双重内在凋亡治疗的概念验证。关键词：纳米药物、毒性、靶向、钉合肽、DLBCL、凋亡 D
p53 DNA结合合作的磷酸化控制平衡肿瘤发生和老化的Oleg timofeev 1，Lukas Koch 1，康斯坦丁NIEDERAU 1，ALI
摘要◥翻译后修饰对于调节转录因子p53至关重要，该转录因子p53以高度合作的方式结合DNA，以控制众多肿瘤抑制程序的表达。在这里，我们在DNA结合域中在高度保守的丝氨酸残基（人类S183/ S185，小鼠S180）的磷酸化中降低了DNA结合的合作性，从而显示了DNA结合的合作性。为探索这种抑制性磷酸化在体内的作用，生成了新的磷酸化 - 确定的p53-S180A敲入小鼠。染色质免疫沉淀测序和S180A敲入细胞的RNA测序研究表明DNA结合增强并增加了靶基因表达。在体内，这转化为骨髓的组织特异性脆弱性，导致造血干细胞的延伸，并损害DNA损伤后造血的适当再生。中位寿命显着从709天的野生型降低到仅568天
细胞锌状态改变染色质的可及性和p53与DNA
非典型的霉菌/色肽肿瘤（AT/RTS）是小儿脑肿瘤以其侵略性和异常但仍未解决的表观遗传性调节而闻名。为了更好地理解其恶性肿瘤，我们研究了AT/RT特异性DNA高甲基化与基因表达和转录因子结合改变以及如何与上游调节相关的如何相关。髓母细胞瘤，脉络丛肿瘤，pluripotent干细胞和胎儿脑被用作参考。神经转录调节剂对基因组区域的一部分，与多能干细胞相似，在/RTS中与多能干细胞相似并在胎儿脑中脱甲基化。at/rt-unique DNA高甲基化与抑制性复合物2相关，并与抑制基因相关，在神经发育和肿瘤发生中作用。通过抑制其靶位点的抑制表达或DNA高甲基化损害了几种无法与甲基化DNA结合的几种神经/神经性先驱因子的活性，该活性也受到了靶位位点的抑制作用，这也经过实验性地验证了在甲状腺囊泡瘤和/RT样品中为NeuroD1验证的NeuroD1。这些结果突出显示并表征了DNA高甲基化在AT/rt malignancy和停止神经细胞分化中的作用。
1 HAO-FOUNTAIN综合征蛋白USP7通过新型p53独立的泛素3信号通路4 5
摘要35蛋白质泛素化的精确控制对于大脑发育至关重要，因此，泛素信号网络的破坏36可能导致神经系统疾病。37个去泛素酶USP7的突变导致HAO-Fountain综合征（HAFOUS），其特征是38个发育延迟，智力残疾，自闭症和侵略性行为。在这里，我们报告了39个小鼠前脑中兴奋性神经元中USP7的条件缺失触发了40种表型，包括感觉运动缺陷，学习和记忆力障碍以及侵略性的41个行为，类似于Hafous的临床特征。USP7缺失诱导神经元细胞凋亡的42依赖性肿瘤抑制剂p53。然而，尽管损失了p53，但43个USP7条件小鼠的大多数行为异常仍然存在。引人注目的是，大脑中的USP7缺失44突触蛋白质组和树突状脊柱形态发生独立于p53。综合45蛋白质组学分析表明，神经元USP7相互作用富含与神经发育疾病有关的蛋白质46，并专门鉴定了RNA剪接因子47 PPIL4作为USP7的新型神经元底物。皮质神经元中PPIL4的敲低会损害48个树突状棘的形态发生，表现USP7损失对树突状棘的影响。49这些发现揭示了一种新型的USP7-PPIL4泛素信号传导链接，该联系调节发育中的大脑中的神经元50连通性，这对我们对Hafous和其他神经发育障碍的发病机理51的理解产生了影响。52 53关键字54泛素，去泛素酶，USP7，HAO-Fountain综合征，p53，脑发育，55谷氨酸能神经元，突触，TMT蛋白质组学，PPIL4 56 56 57 58 59 59
事情变得越来越复杂——重新审视 p53-MDM2-ARF 三角在肿瘤发生和癌症治疗中的作用
肿瘤抑制因子 p53 在致癌应激下介导的抗肿瘤机制是我们的身体对抗癌症发生和发展的最强大武器。因此，具有显著 p53 调节活性的因子一直是癌症研究界关注的焦点。其中，MDM2 和 ARF 被认为是最具影响力的 p53 调节因子，因为它们分别具有抑制和激活 p53 功能的能力。MDM2 通过促进泛素化和蛋白酶体介导的 p53 降解来抑制 p53，而 ARF 通过与 MDM2 物理相互作用以阻止其访问 p53 来激活 p53。这种对 p53-MDM2-ARF 功能三角的传统理解指导了过去 30 年来 p53 研究的方向以及基于 p53 的治疗策略的发展。在此期间，我们对这个三角关系的了解不断增加，特别是通过识别 p53 独立的 MDM2 和 ARF 功能，发现了许多未被充分重视的连接这三种蛋白质的分子机制。通过识别它们之间的拮抗和协同关系，我们对利用这些关系开发有效癌症疗法的考虑需要相应地更新。在这篇综述中，我们将重新审视有关 p53-MDM2-ARF 肿瘤调节机制的传统观点，重点介绍有助于现代看待它们关系的有影响力的研究，并总结针对该途径进行有效癌症治疗的持续努力。对 p53-MDM2-ARF 网络的重新认识可以带来创新方法来开发新一代基因信息和临床有效的癌症疗法。
长的非编码RNA HCG11沉默通过microRNA miR-381-3p预防脑缺血/再灌注损伤，以调节肿瘤蛋白p53
简介：长期非编码RNA（LNCRNA）在脑缺血再灌注（CI/R）损伤中起关键作用。当前研究的目的是研究CI/R损伤中LNCRNA人白细胞抗原复合物11（HCG11）的调节作用，并探索其潜在机制。材料和方法：建立大鼠中大脑中动脉闭塞（MCAO）模型以模拟体内CI/R损伤。通过定量逆转录PCR（RT-QPCR）检测到HCG11，microRNA（miR）-381-3p，肿瘤蛋白p53和神经炎症因子的mRNA水平。Bederson评分和LONGA评分评估了神经功能障碍。三苯基四唑氯化物（TTC）染色用于检查脑梗塞体积。更重要的是，商业试剂盒还评估了氧化应激。最后，通过双脂肪酶报告基因测定法测定了HCG11，miR-381-3p和p53之间的关系。结果：MCAO大鼠的HCG11升高。及其有竞争力地绑定miR-381-3p，并下调了p53的表现。抑制HCG11抑制了MCAO大鼠的脑梗死体积和神经功能缺陷，并抑制了神经炎症的分泌和氧化应激的过度激活，从而产生了CI/R损伤的保护作用。然而，大鼠中miR-381-3p的抑制显着削弱了MCAO大鼠HCG11抑郁症的保护作用，从而导致脑梗塞量增加和神经系统缺陷增加，神经炎症分泌升高，氧化应激激活。结论：本研究表明，LNCRNA HCG11沉默可以通过miR-381-3p预防脑缺血/再灌注损伤以调节p53。
Curriculum Vitae Angelina Vaseva，博士
p53癌症和氧化应激的家庭成员。p53家庭成员（p53，p63和p73）是转录因子，在疾病和正常发育中具有许多重要功能。p53毫无疑问地称为主肿瘤抑制剂，并且通过转录依赖性和非依赖性功能，细胞应激反应的重要介体。其他两个家庭成员p63和p73扮演着更多的核心发展角色。我的研究前研究涉及3个与P53相关的主要项目。第一个项目发现了p53在缺血 - 重新灌注脑损伤和坏死细胞死亡的调节过程中的重要转录非依赖性功能。第二个项目确定了实体瘤中p53重新激活化合物Nutlin和Hsp90抑制剂17AAG之间的合成致死相互作用。第三个项目表明，在用小分子nutlin重新激活p53期间，线粒体p53功能的重要作用。i还为一个项目做出了贡献，该项目描述了将p53靶向线粒体的治疗潜力，证明腺病毒递送到线粒体靶向p53诱导的肿瘤细胞中的细胞死亡。最后，通过证明p73的遗传消融抑制了神经干细胞自我更新，我为一个描述p73在维持神经干细胞和神经发生中的重要作用做出了贡献。
禁食通过p53依赖性代谢协同作用逆转肝细胞癌中的抗药性
许多晚期实体瘤病例仅显示出对靶向治疗的暂时反应[1]，这是由于对最初有效的护理标准药物的抗性发展。随后的残留疾病[2]构成了无进展患者生存的严重障碍。癌细胞的适应性性质[3]和代谢柔韧性[4,5]是对靶向癌症治疗的耐药性的关键机制。组合疗法代表了有前途的策略，因为它们针对多种途径，为癌细胞的摆动空间较小，无法在替代增强增强的分子路线上繁衍生息。饮食干预措施，特别是养分限制方案，例如禁食或生酮饮食，具有支持常规癌症疗法的巨大潜力[6-9]。在癌症治疗中禁食的基本原理基于癌细胞的特定和一般特征：它们不服从抗增长信号[10]，并具有明显的合成代谢食欲[11,12]。因此，癌细胞无法正确适应禁食条件[13]。通过表现出降低的肿瘤发生，减轻治疗耐药性或减少不同的禁食方案与患者的标准药物相结合时，许多临床前研究支持了这种推理[13-18]。正在进行几项临床试验（在[19]中进行了综述），并将很快提供有关动物模型数据的适用性和转换性的数据。必须注意，对禁食的反应是针对癌症类型及其突变景观的[8]。因此，重点研究需要验证禁食/药物组合，包括癌症类型和患者以及肿瘤内异质性，以实现最近建议的分层方法[6]。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式[20]，是全球最致命的癌症之一，发病率上升[21]。这是由于缺乏对经典化学治疗药的反应（例如阿霉素，顺铂）和靶向药物在早期疾病中[22,23]。对于晚期HCC，索拉非尼长期以来一直是一线治疗的中流[24]，并且在其他治疗线中Atezolizumab/bevacizumab之后其他更昂贵的药物或进展后仍经常使用[25,26]。索拉非尼已被证明充当内皮细胞区室上多个激酶抑制剂（通过例如VEGF抑制）和肝细胞（主要作为RAF抑制剂）[27]。在具有里程碑意义的安慰剂对照临床试验中，索拉非尼可将总体生存提高三个月，而没有完全缓解的情况[28]。这种适度的疗法成功在很大程度上归因于索拉非尼抵抗的发展[29,30]。虽然已经提出了几种抗药性机制，但许多报道在索拉非尼治疗后PI3K/AKT/MTOR和MAPK信号的过度激活汇聚（在[31]中进行了综述）。因此，需要采用新型治疗方法和组合疗法，以改善HCC患者当前的临床状况。我们将敏化的机理定位为索拉非尼的协同作用，作为在这里，我们显示了体内和体外证据表明，营养限制可以使索拉非尼抗性HCC模型敏感并提高索拉非尼反应性模型的疗效。
腹膜内施用p53臂癌性腺病毒抑制弥漫性胃癌细胞的腹膜转移
摘要。背景/目标：分散型胃癌（GC）经常表现出腹膜转移，导致预后不良。然而，为防止GC腹膜转移而制定抗肿瘤策略的努力没有成功。作为弥漫类型GC细胞通常在肿瘤抑制p53基因中携带遗传改变，p53恢复可能是预防GC腹膜转移的有效策略。在这项研究中，我们研究了表达p53腺病毒载体对弥漫性型GC细胞腹膜转移的治疗潜力。Materials and Methods: Three diffuse-type human GC cell types with different p53 statuses (p53–wild type NUGC-4, p53–mutant type GCIY, and p53–null type KATOIII) were used to evaluate the therapeutic potential of p53 activation induced by the p53-expressing, replication-deficient adenovirus Ad-p53 and溶瘤腺病毒OBP-702。使用XTT分析和Western blot分析分析了病毒处理的GC细胞的生存力，凋亡和自噬的自噬。使用涉及NUGC-4和GCIY细胞的腹膜转移的异种移植肿瘤模型评估OBP-702和AD-P53的体内抗肿瘤作用。
Milademetan 是治疗默克尔细胞癌的高效 MDM2 抑制剂
简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中，由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活，从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合，导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，反过来又与 p53 结合并泛素化，导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此，MDM2 是 p53 的重要调节因子，可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来，人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣，尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症，包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2)，尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌，发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官，包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低，具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反，病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的，导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同，但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应，表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变，但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP，其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。