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评论文章 MDM4 可变剪接及其对 MDM4 靶向癌症治疗的影响
摘要：致癌基因MDM4最初被命名为MDMX，已被鉴定为p53相互作用蛋白和肿瘤抑制因子p53的关键上游负调节因子。越来越多的证据表明，MDM4在多种人类癌症的发生和发展中起着关键作用。MDM4在人类癌症中经常被扩增和上调，通过阻断p53通路下游靶基因的表达导致细胞过度生长和凋亡抑制。研究表明，MDM4-p53相互作用的阻断剂可以恢复p53在癌细胞中的抗肿瘤活性。MDM4具有多种剪接异构体，其表达由癌细胞中的致癌基因驱动。一些MDM4剪接异构体缺乏p53结合域，可能表现出p53独立的致癌功能。这些特征使MDM4成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。在本综述中，我们主要关注 MDM4 剪接异构体的详细分子结构、启动 MDM4 剪接的候选调节剂、癌症中 MDM4 异构体的失调以及针对 MDM4 剪接异构体的潜在治疗策略。
MDM2/X抑制剂作为胶质母细胞瘤靶向疗法的放射性抑制剂
抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。 响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。 因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。 的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。 因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。 mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。 因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。 许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。 此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。 本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。最后，给出了MDM2/X抑制和p53激活GB的当前状态。
细胞对染色质和 DNA 损伤的反应比较
DNA 靶向药物可能会损伤 DNA 或染色质。许多抗癌药物会同时损伤 DNA 和染色质，因此很难理解它们的作用机制。我们使用导致 DNA 断裂但不改变核小体结构的分子（博来霉素）或使核小体不稳定但不损伤 DNA 的分子（curaxin），研究了 DNA 或染色质损伤对正常细胞和肿瘤细胞的影响。正如预期的那样，DNA 损伤导致 p53 依赖性生长停滞，随后衰老。染色质损伤导致的 p53 积累高于 DNA 损伤；然而，生长停滞与 p53 无关，不会导致衰老。染色质损伤以 p53 非依赖性方式激活了多个基因的转录，包括经典的 p53 靶标。尽管这些基因在基础条件下表达不高，但它们具有围绕转录起始位点 (TSS) 的染色质组织，这是大多数高表达基因的特征，并且 RNA 聚合酶暂停水平最高。我们假设这些基因 TSS 周围的核小体对染色质损伤最为敏感。因此，curaxin 处理后核小体丢失将使转录无需序列特异性转录因子的协助即可进行。我们证实了这一假设，结果显示 curaxin 处理后这些基因 TSS 周围的核小体丢失较多，染色质损伤剂而非 DNA 损伤剂可激活 p53 缺陷细胞中的 p53 特异性报告基因。
木香萜烯的抗癌活性
癌症是一项全球性的健康挑战，给个人、家庭、社区和医疗保健系统带来了巨大的身体、情感和经济负担（WHO，2022 年）。根据 GLOBOCAN 2020，全球报告了 19,292,789 例新发癌症病例（Latha 等人，2016 年）。国际癌症研究机构 (IARC) 的预测表明，到 2040 年，新发癌症病例数量可能激增至 3020 万，相关死亡率为 1630 万（IARC，2020 年）。p53 被称为肿瘤抑制因子，是一种转录因子，可调节参与细胞凋亡、细胞周期调控、分化和 DNA 修复的各种基因的表达。这一关键作用使 p53 成为细胞防御癌症的关键组成部分，因为它参与了多种信号转导网络 (Biswas 等人，2023)。p53 失活和小鼠双微体 2 (MDM2) 水平升高与癌症发展有关。MDM2 通过直接拮抗 p53 的肿瘤抑制功能，在抑制 p53 的肿瘤抑制功能中起着核心作用。因此，抑制 p53-MDM2 相互作用代表了一种恢复 p53 肿瘤抑制功能的有前途的方法 (Priatna 等人，2022；Zhao 等人，2015)。
技术数据表：U-87 mg DCAS9-KRAB单元线
图3。抑制p53和KRAS基因表达。慢病毒表达靶向p53和KRAS基因的GRNA用于感染U-87 mg DCAS9-KRAB细胞。慢病毒没有GRNA表达作为对照。感染后24小时，将抗生素添加到培养基中，以富集抗生素耐药细胞。细胞颗粒并进行DDPCR基因表达定量分析。在感染GRNA的细胞中，p53和KRAS基因的表达显着抑制。
2023; 19（11）：3544-3557。 doi：10.7150/ijbs.82566研究论文MDM2抑制是合成的致命性致死性，通过
由PTEN缺乏症驱动的结直肠癌（CRC）表现出很高的转移风险，肿瘤阶段的进步和抗化疗的耐药性，在尚未开发出有效的治疗。在这项研究中，我们在CRC中进行了合成致命药物筛查，发现缺陷PTEN缺乏CRC细胞非常容易受到MDM2抑制作用。MDM2抑制剂治疗或其沉默选择性地抑制了缺乏PTEN的CRC在体外和小鼠模型中的生长。从机械上讲，PTEN损失增加了主动AKT的水平，随后增加了MDM2磷酸化，从而限制了PTEN - / - CRC细胞中的p53功能。MDM2反过来抑制CRC中激活的p53，尤其是在PTEN - / - CRC细胞中。MDM2抑制剂的合成致死作用在很大程度上取决于p53，因为p53沉默的细胞或缺乏p53的细胞未能在PTEN缺乏细胞中表现出合成的致死性。我们进一步表明，MDM2抑制导致Bcl2-BAX比率的p53依赖性逆转，这有助于PTEN缺陷CRC中线粒体介导的凋亡细胞死亡。这项研究表明，MDM2的药理学靶向可能是PTEN缺陷CRC的潜在治疗策略。
通过恢复野生基因来对抗癌症的治疗潜力...
在肿瘤抑制基因中，TP53 是人类癌症中突变最频繁的基因，大多数突变都是错义突变，导致产生突变型 p53 (mutp53) 蛋白。TP53 突变不仅导致作为转录因子和肿瘤抑制因子的功能丧失 (LOH)，而且还获得野生型 p53 (WTp53) 独立的致癌功能，从而增强癌症转移和进展 (Yamamoto and Iwakuma, 2018; Zhang et al., 2022)。TP53 已被广泛研究作为治疗靶点以及药物开发和治疗，但成功率有限。实现恢复 WTp53 功能和消耗或修复突变型 p53 (mutp53) 的靶向治疗将对癌症治疗和疗法产生深远影响。本综述简要讨论了 p53 突变在癌症中的作用以及通过 mRNA 纳米医学的进展恢复 WTp53 的治疗潜力。
ihceasy ing2 ing2 Ing-Ind-hc kit
背景ING2（也称为ING1L）属于ING家族，并包含一个博士型锌指。它是由DNA破坏剂Neocarzinostatin诱导的。作为候选肿瘤抑制剂，Ing2似乎参与了p53/tp53激活和p53/tp53依赖性凋亡途径，可能是通过增强p53/tp53的乙酰化。它是MSIN3A样核心配合物的组成部分，它可能参与核小体组蛋白的脱乙酰基化。最近的发现报道说，ING2通过调节切尔玛蛋白重塑程序来调节肌肉分化。
TP53突变介导的癌症免疫逃避
摘要：p53中的突变是癌症发育中最常见的事件，也是由于逃避凋亡级联而引起的癌症治疗抗性的主要原因。除了化学疗法和辐射疗法之外，越来越多的证据表明，p53-突变肿瘤对广泛的免疫疗法具有抵抗力，例如免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体（CAR）T和血肿干细胞移植（HSCT）。这突出了p53突变在驱动肿瘤细胞免疫逃避的作用。在这篇综述中，我们首先总结了最近的研究揭示了p53突变肿瘤逃避T细胞，天然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞的免疫监测的机制。然后，我们回顾了这些突变肿瘤细胞如何重塑肿瘤Mi-Croenvironment（TME），调节旁观者细胞，例如巨噬细胞，中性粒细胞和调节性T（Treg）细胞（Treg）细胞以促进免疫抑制。此外，我们回顾了指示与p53损失或突变相关的免疫逃避的临床观察结果。最后，我们讨论了增强p53野生型（WT）或突变肿瘤中免疫反应的治疗策略。
多酚是针对癌症驾驶信号通路主要参与者的抗肿瘤剂
多酚构成了一群重要的天然产物，传统上与广泛的生物活性相关。这些通常在天然产物中以低浓度发现，现在可以在营养或饮食补充剂中找到。一组包括阿彭素，槲皮素，姜黄素，白藜芦醇，EGCG和Kaempferol在内的多酚可以调节癌症发展，进展和转移的核心信号通路。在这里，我们描述了这组多酚对影响癌症的信号通路的关键元素的影响的新型机械见解。我们描述了这些多酚诱导的蛋白质修饰及其对包括PI3K，AKT，MTOR，RAS和MAPK在内的几种信号通路的中心元素的影响，尤其是影响肿瘤抑制p53蛋白的蛋白质。调节p53基因表达和蛋白质水平以及翻译后的修饰，例如磷酸化，乙酰化和泛素化，从而受到磷酸化，乙酰化和泛素化的影响，从而影响p53，这些转换靶标的亚细胞稳定性，亚细胞位置，新的转录靶标的激活以及p53的新作用p53响应p53的作用，衰老和细胞命运。因此，对多酚对这些主要参与者的影响 - 驱动信号传导途径的影响肯定会导致设计更好的靶向疗法，并且对癌症治疗的毒性较小。本综述的范围集中于研究最多的多酚对癌症信号通路的关键要素的调节，并强调了对这些法规深刻理解的重要性，以改善天然产物的癌症治疗和控制。