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World File Search SystemP97
靶向遗传毒性和蛋白毒性细胞应激
概要：1。遗传毒性和蛋白质毒性应激在癌变和癌症治疗中的意义…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………。Proteostasis and proteotoxic stress…………………………………………………………………………………4 1.2.遗传毒性压力……………………………………………………………………………………………………………………………………………在研究遗传毒性和蛋白毒性应激诱导和相关细胞反应的工具中的进步…………………………………………………………………………………………复制应力诱导者是特定遗传毒性应力的来源……………………………………19 2.2。An Advanced Method for QuanƟfying Low-dose DNA Damage and ReplicaƟon Stress Responses……………………………………………………………………………………………………………………………21 2.3.Photo-ManipulaɵOnDNA损伤技术用于细胞研究…………………………………………22 2.4。针对蛋白质毒性应激研究的靶向热蛋白损伤…………………………………………23 2.5。监测毛囊中细胞反应………………………………………………………………二硫代氨基酸盐靶向蛋白质量和DNA修复…………26 3.1。npl4，p97分离酶的适配器，是拆卸纤维的主要目标靶标…………27 3.2。解密的二硫杆的and-canter机制：超越Aldhimhibiɵ…………………………30 3.3。Disulfiram's TargeƟng of NPL4 Impairs DNA ReplicaƟon Dynamics and Induces ATR Pathway MalfuncƟon…………………………………………………………………………………………………………..31 3.4.大麻二醇通过金属硫蛋白途径对二硫杆的效应干扰…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………3.5。二硫杆重新利用以克服Mulɵple骨髓瘤的抗性………………………………35 3.6。摘要…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………癌症疗法中的p97/NPL4途径的新型二硫那甲酸酯络合物造成…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………3.7。Leveraging Disulfiram, Vorinostat, and PARP inhibitors for CombaƟng CastraƟon-Resistant Prostate cancer……………………………………………………………………………………………………………………38 4.缩写…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………书目……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………附件1-15………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 2…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………” 4………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………” 6………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 8……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 10……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………” 12……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 14………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
硼替佐米包裹的双响应共聚物...
胆囊癌 (GBC) 是一种罕见但恶性程度最高的胆道肿瘤。它通常在晚期才被诊断出来，常规治疗方法并不令人满意。作为蛋白酶体抑制剂，硼替佐米 (BTZ) 在 GBC 中表现出优异的抗肿瘤能力。然而，其长期治疗效果受到其耐药性、稳定性差和高毒性的限制。本文报道了 BTZ 封装的 pH 响应性雌酮共聚物纳米粒子 (ES-NP (BTZ; Ce6)) 用于 GBC 特异性靶向治疗。由于 GBC 中雌激素受体表达高，ES-NP (BTZ; Ce6) 可以通过 ES 介导的内吞作用迅速进入细胞并聚集在细胞核附近。在酸性肿瘤微环境 (TME) 和 808 nm 激光照射下，BTZ 被释放，Ce6 产生 ROS，从而破坏“反弹”反应通路蛋白，如 DDI2 和 p97，从而有效抑制蛋白酶体并增加细胞凋亡。与使用 BTZ 单药治疗的传统治疗相比，ES-NP (BTZ; Ce6) 可以在较低 BTZ 浓度下显著阻碍疾病进展并提高其耐药性。此外，ES-NP (BTZ; Ce6) 在患者来源的异种移植动物模型和其他五种类型的实体肿瘤细胞中表现出类似的抗肿瘤能力，揭示了其作为广谱抗肿瘤制剂的潜力。
可以靶向蛋白质稳态通路的多个成分，与 VCP 抑制剂在卵巢癌中产生药物协同作用
摘要：蛋白质质量控制机制在癌症进展中发挥着重要作用，它提供适应性反应和形态稳定性，以应对全基因组拷贝数变异、非整倍体和构象改变的体细胞突变。这种对蛋白质质量控制机制的依赖产生了一种脆弱性，可以通过针对蛋白质质量控制机制的成分来利用这种脆弱性获得治疗益处。最近，含缬氨酸蛋白 (VCP)，也称为 p97 AAA-ATPase，已成为癌细胞中可用于药物治疗的靶点，以影响它们对蛋白质质量控制的依赖性。在这里，我们表明 VCP 抑制剂会在几种卵巢癌细胞系中诱导细胞毒性，这些化合物与米非司酮协同作用，米非司酮是一种先前被证明会诱导非典型未折叠蛋白反应的药物。虽然临床上可达到的剂量的米非司酮会诱导较弱的未折叠蛋白反应，但它会增强 VCP 抑制剂 CB-5083 的细胞毒性作用。从机制上看，米非司酮阻断了 ATF6 在内质网 (ER) 应激反应中的细胞保护作用，同时通过 HRI (EIF2AK1) 介导的信号转导途径激活 ATF4 和 CHOP 的细胞毒性作用。相反，CB-5083 通过 PERK (EIF2AK3) 介导的信号通路激活 ATF4 和 CHOP。这种组合激活了 ATF4 和 CHOP，同时阻断了 ATF6 提供的适应性反应，从而增强了细胞毒性作用和协同药物相互作用。
抗癌活性化合物 b-AP15 的全面靶标筛选和细胞分析表明，蛋白质稳态的破坏和细胞器功能障碍是其主要作用机制
研究表明，二烯酮化合物具有肿瘤选择性抗癌活性，与 TP53 的突变状态无关。先前的研究表明，此类化合物引起的细胞死亡与泛素蛋白酶体系统 (UPS) 的抑制有关。在这里，我们通过展示二烯酮化合物 b-AP15 抑制长寿命蛋白质的蛋白酶体降解来扩展先前的研究结果。我们表明，接触 b-AP15 会导致伴侣 VCP/p97/Cdc48 和 BAG6 与蛋白酶体的结合增加。将 b-AP15 产生的基因表达谱与 siRNA 引起的基因表达谱进行比较，表明蛋白酶体相关去泛素酶 (DUB) USP14 的敲低与药物反应最密切相关。 USP14 是 b-AP15 的一个已验证靶标，我们表明 b-AP15 与酶泛素结合口袋中的两个半胱氨酸 Cys203 和 Cys257 共价结合。与此一致，删除 USP14 会导致对 b-AP15 的敏感性降低。然而，发现靶向 USP14 并不能完全解释观察到的蛋白酶体抑制。为了寻找其他靶标，我们利用全基因组 CRISPR/Cas9 文库筛选和蛋白质组整体溶解度改变 (PISA) 分别识别机制必需基因和 b-AP15 相互作用蛋白。删除编码线粒体蛋白的基因会降低对 b-AP15 的敏感性，这表明线粒体功能障碍与 b-AP15 诱导的细胞死亡有关。使用 PISA 确定了已知参与 II 期解毒的酶，例如醛酮还原酶和谷胱甘肽-S-转移酶，作为 b-AP15 靶标。不同的探索方法产生不同的结果这一发现可以用以下方式解释：
基于甲基TROSY的1H弛豫分散实验用于研究高分子量蛋白质的构象交换
摘要：分子复合物通常会对构象状态进行取样，从而引导它们发挥特定功能。这些状态可能难以通过传统的生物物理方法观察到，但可以使用各种不同的 NMR 自旋弛豫实验进行研究。然而，当这些应用集中在中高分子量蛋白质上时，快速弛豫信号会使其变得复杂，从而对光谱的灵敏度和分辨率产生负面影响。本文介绍了一种基于甲基 1 H CPMG 的实验，用于研究蛋白质机器的激发构象状态，该实验利用 TROSY 效应来增加信噪比。解决甲基 1 H 跃迁的多样性带来的复杂性，以生成一个强大的脉冲方案，该方案适用于 320 kDa 稳态蛋白 p97。人们越来越认识到，生物分子的运动特性对于功能至关重要，因此有必要关注动力学，以了解这些分子如何在健康和疾病中执行其许多不同的任务。 [1] 细胞的分子机器尤其如此，它们由不同的组件组成，这些组件的相对运动是经过精心设计的，可以进行正常的活动。原则上，溶液核磁共振波谱是研究这些动力学的有效方法，[2] 即使在总分子量接近 1 MDa 的系统中也是如此，只要能够在整个蛋白质复合物中用 13 CH 3 标记关键含甲基氨基酸获得高度氘化的粒子。[3] 在这种情况下，可以利用丰富的甲基内偶极相互作用网络 [4] 通过甲基-TROSY 效应生成高质量的 1 H– 13 C HMQC 数据集，其中 50% 的信号来自磁化转移途径，从而最大限度地减少弛豫损失。[3a] 定量运动的实验