XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPALB2
靶向治疗在转移性胰腺腺癌中的新作用
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 的侵袭性生物学特性及其对许多全身疗法的敏感性有限，对转移性 PDAC 患者的管理提出了重大挑战。在过去十年中，联合细胞毒性化疗方案的加入改善了患者的预后。尽管取得了这些进展，但不可避免地会出现对细胞毒性化疗的耐药性，因此迫切需要有效的治疗方法。研究的主要重点是确定 PDAC 患者的分子定义亚群，这些亚群可能受益于与其分子特征相匹配的靶向疗法。最近的成功包括证明维持性 PARP 抑制对携带有害 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 变异的 PDAC 肿瘤有效。此外，尽管长期以来人们认为 KRAS 的治疗靶向是不可行的，但有关 KRAS G12C 抑制剂疗效的新数据增加了人们对下一代 KRAS 靶向 PDAC 疗法的乐观态度。同时，KRAS 野生型 PDAC 包含 PDAC 的独特分子亚群，其中富含可靶向的基因变异，例如致癌 BRAF 变异、错配修复缺陷以及 FGFR2 、 ALK 、 NTRK 、 ROS1 、 NRG1 和 RET 重排。随着更多分子靶向疗法的开发，精准医疗有可能彻底改变转移性 PDAC 患者的治疗。
胰脏癌治疗新境界
尽管精确医学取得了迅速的进展，但治疗胰腺癌几乎没有突破。实际上，我们获得了有关胰腺癌的遗传学和转录组学的更多信息，但是没有针对常见遗传改变的药物，包括KRAS，TP53，CDKN2A和SMAS4。在先前的研究中，在12-25％的患者中鉴定出了可能可行的改变。在知道您的肿瘤登记试验中，在接受靶向疗法的患者中观察到总体存活率明显更长。同源重组修复（HR）缺乏症（HRD）在少数胰腺癌患者中鉴定出来。种系BRCA1/2和种系PALB2被认为是核心人力资源基因，在未选择的胰腺癌病例中有5-6％被鉴定出来。在患有GBRCA1/2突变的患者中，通过基于铂的治疗记录了出色的反应。在2019年，PARPI的Olaparib被批准为GBRCA1/2突变晚期/转移性胰腺癌的患者，作为维持疗法。不匹配修复（MMR）缺陷（MMRD）是pembrolizumab的众所周知的肿瘤生物标志物，可以预测免疫检查点抑制剂。尽管有多项潜在靶疗法的临床试验失败，但仍在进行了几项临床试验。我们希望我们可以采用个性化治疗策略来治疗每个患者，以优化临床结果并改善未来患者的生活质量。
转移性乳腺癌全身治疗的生物标志物
建议 适合接受磷脂酰肌醇 3-激酶抑制剂和激素治疗的患者应使用新一代测序技术对肿瘤组织或血浆中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行 PIK3CA 突变检测，以确定是否适合接受阿培利西布加氟维司群治疗。如果在 ctDNA 中未发现突变，则应在肿瘤组织中进行检测（如果可以）。适合接受聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗的患者应接受种系 BRCA1 和 BRCA2 致病突变或可能致病突变检测，以确定是否适合接受 PARP 抑制剂治疗。目前尚无足够证据支持或反对对种系 PALB2 致病变异进行检测，以确定转移性环境中是否适合接受 PARP 抑制剂治疗。免疫检查点抑制剂治疗的候选人应接受肿瘤和免疫细胞中程序性细胞死亡配体-1 表达的检测，以确定是否适合接受派姆单抗联合化疗治疗。免疫检查点抑制剂的候选人还应接受错配修复缺陷/微卫星不稳定性高检测，以确定是否适合接受 dostarlimab-gxly 或派姆单抗治疗，以及肿瘤突变负担检测。临床医生可以检测 NTRK 融合以确定是否适合接受 TRK 抑制剂治疗。目前尚无足够数据建议对肿瘤进行 ESR1 突变、同源重组缺陷或 TROP2 表达的常规检测以指导 MBC 治疗选择。目前尚无足够数据建议常规使用 ctDNA 或循环肿瘤细胞来监测 MBC 患者对治疗的反应。
DNA 损伤修复是胰腺癌的治疗目标：状态
摘要复杂的重排模式和有丝分裂错误是大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 的标志，尽管近年来治疗取得了一些进展，但该疾病的预后仍然不容乐观。DNA 双链断裂 (DSB) 最有可能引发基因组不稳定，而 DNA 损伤修复 (DDR) 途径对于在多种损伤类型之后维护基因组完整性至关重要。两种主要修复途径主导 DSB 修复以保护基因组完整性：非同源末端连接和同源重组 (HR)。在遗传性和散发性 PDAC 中，HR 缺陷以及其他 DDR 途径（如 BRCA1、BRCA2、ATM 和 PALB2）的改变都经常发生。胰腺癌的个性化治疗仍处于起步阶段，缺乏预测性生物标志物。 DDR 缺陷可能使 PDAC 容易受到潜在的新治疗干预的影响，这种干预会使 DNA 损伤负荷超过可容忍的阈值，例如由聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂诱导的损伤负荷。胰腺癌奥拉帕尼持续治疗 (POLO) 试验表明，在 PDAC 和种系 BRCA1/2 突变患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼作为维持治疗可改善铂类诱导化疗后的无进展生存期，这为该患者亚组带来显著改善结果的巨大希望。本综述总结了 DDR 与 PDAC 之间的关系、DNA 修复突变的普遍性和特征以及 PDAC 和 DNA 修复缺陷患者的临床管理选择。
低级别浆液性卵巢癌和腹膜癌的临床特征和分子方面：一项多中心、观察性、回顾性分析
背景：低级别浆液性卵巢和腹膜癌 (LGSC) 是一种罕见疾病，关于其临床和基因组学状况的数据很少。方法：对 1996 年至 2019 年期间在 MITO 中心确诊为 LGSC 的患者进行了回顾性分析。评估了治疗后的客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。此外，使用下一代测序 (NGS) FoundationOne CDX (Foundation Medicine®) 评估了 56 例患者的肿瘤分子谱。结果：共确定 128 名具有完整临床资料且病理确诊为 LGSC 的患者。首次和后续治疗的 ORR 分别为 23.7% 和 33.7%。 PFS 为 43.9 个月（95% CI：32.4 – 53.1），OS 为 105.4 个月（95% CI：82.7 – 未达到）。最常见的基因变异是：KRAS（n = 12，21%）、CDKN2A/B（n = 11，20%）、NRAS（n = 8，14%）、FANCA（n = 8，14%）、NF1（n = 7，13%）和 BRAF（n = 6，11%）。意外的是，发现了致病性 BRCA1（n = 2，4%）、BRCA2（n = 1，2%）和 PALB2（n = 1，2%）突变。结论：MITO 22 表明 LGSC 是一种异质性疾病，其临床行为对标准疗法有反应，其分子改变也不同。未来的前瞻性研究应根据肿瘤的生物学和分子特征测试治疗方法。临床试验注册：本研究在 ClinicalTrials.gov 上注册号为 NCT02408536。
解释和整合临床癌症治疗中的基因组检测结果：概述和实用指南
图 1 按照癌症类型划分的晚期癌症患者比例，这些患者可能有资格接受生物标志物相关疗法或生物标志物指导的临床试验。根据 Normanno 等人，2022 年的资料改编和更新。9 生物标志物流行率数据基于对 AACR GENIE 真实世界基因组数据集第 8 版的内部分析（AACR Project GENIE Consortium，2017 10）。癌症发病率基于 2015-2017 年英国癌症研究中心的数据。晚期疾病患者比例来自英国癌症研究中心和国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果 (SEER) 计划以及其他来源。获批疗法基于 FDA 批准。临床试验生物标志物（已获批准药物的癌症类型除外）：ERBB2 突变和扩增（乳腺癌、NSCLC 和胃癌除外）、KRAS G12C（NSCLC 除外）、CCNE1 扩增、STK11（仅限 NSCLC）、MET 扩增、PALB2（乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌）、ARID1A、EGFR（NSCLC 除外）、IHD1/2（胆道癌除外）、PIK3CA（乳腺癌除外）、AKT1/2/3（乳腺癌除外）、CDK12、ERBB3/4 扩增和突变、FGFR1 融合和突变、ATM（前列腺癌除外）、BAP1、CTNNB1、NF1/2 和 PTCH1。AACR 表示美国癌症研究协会；CNS，中枢神经系统；FDA，美国食品药品监督管理局；GENIE，基因组学证据肿瘤信息交换；NSCLC，非小细胞肺癌；SCLC，小细胞肺癌。
FEP 医疗政策手册
2.04.02 - 遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征和其他高危癌症的种系基因检测（BRCA1、BRCA2、PALB2） 2.04.08 - 林奇综合征和其他遗传性结肠癌综合征的基因检测 2.04.101 - 李-法美尼综合征的基因检测 2.04.111 - 前列腺癌管理的基因表达分析和蛋白质生物标志物 2.04.115 - 用于选择靶向癌症疗法的综合基因组分析 2.04.141 - 用于癌症管理的循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞（液体活检） 2.04.151 - 乳腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1、BRCA2、PIK3CA、Ki- 67、RET、 2.04.157 - 免疫检查点抑制剂治疗的体细胞生物标志物检测（BRAF、MSI/MMR、PD-L1、TMB） 2.04.33 - 用于前列腺癌诊断和癌症风险评估的基因和蛋白质生物标志物 2.04.45 - 非小细胞肺癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（EGFR、ALK、BRAF、ROS1、RET、MET、KRAS） 2.04.53 - 转移性结直肠癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（KRAS、NRAS、BRAF 和 HER2） 2.04.77 - 体细胞基因检测以选择黑色素瘤或神经胶质瘤患者进行靶向治疗（BRAF） 2.04.88 - PTEN 基因检测错构瘤综合征 2.04.93 - 使用下一代测序的遗传癌症易感性面板 5.01.122- Vitgrakvi (Iarotrectinib) 5.21.134- Rozlytrek (entrectiinib)
种系DNA修复基因和HOXB13转移性前列腺癌男性的突变：来自大韩国队列的数据
目的：目的：诸如BRCA2之类的DNA损伤修复（DDR）基因中的种系突变与前列腺癌（PC）风险有关，但尚未对亚洲男性的转移性前列腺癌（MPC）进行彻底评估。这项研究试图评估最大的韩国人队列中DDR突变的频率。材料和方法：材料和方法：我们招募了340例未针对癌症家族史的MPC患者，并与495例对照相比。全基因组测序被用于评估26个DDR基因和HOXB13中的种系致病/可能的致病变异（PV/LPV），包括7个基因（ATT，BRCA1/2，CHEK2，BRIP1，PALB2和NBN）与遗传性PC相关。进行了与已发表的高加索人和日本同伙的比较。结果：结果：在30名（8.8％）患者中确定了总共28个PV/LPV；在13个基因中发现了突变，包括BRCA2（15名男性[4.41％]），ATM（2人[0.59％]），NBN（2名男性[0.59％]和BRIP1（2个人[0.59％]）。只有一名患者患有HOXB13突变（0.29％）。与高加索人相比，在韩国MPC中观察到总体种系变异频率较低（8.8％vs。11.8％），但是个体变体与白种人和地理上类似的日本同伙有明显不同。PV/ LPV倾向于随着Gleason评分较高（GS 7，7.1％； GS 8，7.5％； GS 9-10，9.9％）。结论：结论：BRCA2是支持其重要性的不同人群共有的最常见的基因，但在韩国MPC中的变异分布方面有所不同，强调了对种族特异性遗传模型的需求。未来的特定民族分析是有必要的，以验证我们的发现。
多基因风险评分在家族病例中预测乳腺癌风险的临床适用性
抽象背景常见的低风险变体目前不用于指导家族性乳腺癌（BC）的临床管理。我们探讨了相对于非BRCA1/2荷兰BC家族中标准基因测试的313个基因多基因风险评分（PRS 313）的添加作用。方法，我们包括3492个荷兰非BRCA1/2 BC家族和3474荷兰人口控制的3918例案件。使用逻辑回归模型估算了标准化PRS 313与BC的关联，该模型已针对基于血统的家族史进行了调整。对控件的家族史进行了此分析。ses以说明个人的相关性。使用boadicea（疾病发生率和载体估计算法的乳房和卵巢分析）v.5模型，以有或没有单个PRS 313的方式回顾了终生风险。对于2586例病例和2584个对照，已知atm，CHEK2和PALB2中致病变异的载体状态（PVS）。结果由家族史调整后的PRS 313与BC显着相关（每SD或= 1.97，95％CI 1.84至2.11）。根据美国，英国和荷兰的BC筛查指南（国家综合癌症网络，美国国家健康和护理卓越研究所以及荷兰综合癌症组织），包括BOADICEA家庭风险预测中的PRS 313将改变筛查建议的最高27％，36％和34％的案件。对于人口控制，没有有关家族史的信息，分别高达39％，44％和58％。在已知中等BC易感基因的PV载体中，PRS 313对CHEK2和ATM的影响最大。结论我们的结果支持PRS 313在风险预测中应用于中等BC风险基因的遗传性无信息的BC家族和PV家族。
截至 2024 年 8 月 28 日
截至 2024 年 8 月 28 日 海报会议 A（将于 9 月 15 日星期日晚上 7:45-10 点展示）A001 一项开放标签 II 期试验，研究单独使用 ERK 抑制和联合使用自噬抑制治疗转移性癌腺癌患者。Rishi Surana。美国马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所。A002 维莫非尼 + 索拉非尼治疗晚期 KRAS 突变胰腺癌的 II 期试验。Erkut Borazanci。美国亚利桑那州斯科茨代尔荣誉健康研究所。A003 在携带 BRCA 1、BRCA2、PALB2、ATM 和 CHEK2 致病变异的晚期胰腺癌患者中测试 PARP 抑制剂尼拉帕尼的 II 期试验。Brandon Huffman。美国马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所。 A004 针对转移性胰腺腺癌患者使用 pepinemab 和 avelumab 进行二线免疫治疗的 1B/2 期试验。Luis Ruffolo。罗彻斯特大学医学中心，纽约州罗彻斯特，美国。A005 通过一种新型的、具有细胞穿透性的和核酸结合性的单克隆抗体将治疗性 RNA 系统性地靶向胰腺导管腺癌。Diana Martinez-Saucedo。耶鲁大学医学院，康涅狄格州纽黑文，美国。A006 通过体细胞组织工程生成灵活的胰腺癌小鼠模型。Ziyue (Zoey) Yang。贝勒医学院，德克萨斯州休斯顿，美国。A007 揭示美国黑人和白人患者胰腺导管腺癌组织的分子差异。Saurabh Mandal。亨利福特健康中心，密歇根州底特律，美国。 A008 体重指数对腹部肿瘤治疗场 (TTFields) 强度分布的影响：模拟模型研究结果。Ariel Naveh。Novocure Ltd，以色列海法。A009 通过数字液滴 PCR 评估循环肿瘤 DNA 中的突变 KRAS 作为接受新辅助化疗的胰腺癌患者的生物标志物。Dominic Vitello。西北大学芬伯医学院外科系，伊利诺伊州芝加哥，美国。A010 使用 CRISPR 定向基因编辑作为治疗胰腺导管腺癌的增强疗法的患者优先方法。Eric Kmiec。基因编辑研究所，特拉华州纽瓦克，美国。