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PARP2的特定和共享生物学功能
PARP酶的特征是在家族的基因和蛋白质中存在特征性PARP结构域（参考文献1）。“直接”家族在人类中体现了18个基因（PARP1-4，PARP5A，PARP5B，PARP6-17）（参考文献1，2）。然而，基于结构和功能同源性，PARP酶的“扩展”家族较宽（参考文献1）。Classical PARP enzymes catalyse the cleavage of NAD + to nicotinamide and ADP-ribose units which are transferred to acceptor target proteins, thus inducing protein mono-ADP- ribosylation (MARylation) or poly-ADP-ribosylation (PARylation) that in turn modulate the biological properties of the acceptor proteins (Refs 1 , 3 ).玛丽化和paryation是古老的反应，并且存在于生命的所有领域（细菌，植物，真菌和动物）（参考4）。为了更好地理解ADP-核糖基化所涉及的机制，我们将读者推荐给著名的评论：（参考1，5，6，7，8，9）。PARP酶具有广泛的生理和病理生理任务（参考文献8）。大部分细胞核化归因于PARP1和PARP2（参考文献10，11），并且PARP1和PARP2之间存在很强的结构和功能同源性（参考文献12、13）。最近的研究已经阐明了PARP1和PARP2的单独功能（例如（参考14）），在此我们将描述PARP2和DETIPHER的生物学作用，哪些是PARP2特异性的，哪些是与其他PARP酶共享的。
talazoparib（talzenna）国家药物专着2024年9月
•PARP抑制剂疗法已成为HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的标准，在接受化学疗法和内分泌治疗（如果激素受体阳性疾病）进行后，具有生殖线BRCA 1/2突变。•还建议对具有体细胞BRCA 1/2突变的转移性HER2阴性乳腺癌患者或其生殖伴侣，PALB2突变一旦患者在化学疗法和内分泌治疗方面进展（如果激素 - 感染者阳性）。•Olaparib是一种PARP抑制剂，在Talazoparib之前接受了FDA批准。vha肿瘤学乳腺癌途径包括Olaparib作为首选PARP抑制剂。talazoparib是一次每天一次的表述，而每天两次服用Olaparib，这可能会影响患者的依从性。•由于Olaparib进入了VA乳腺癌途径，因此塔拉唑帕里可以在乳腺癌中使用非格式。应通过非格式化过程可用于Olaparib依从性问题的患者。•同源重组修复（HRR）是双链断裂的DNA修复过程，导致DNA交联，这可能是基于铂的化学疗法引起的。缺乏HRR的细胞对PARP抑制剂和含铂的化学疗法的敏感性。患有耐HRR基因变异的转移性cast割前列腺癌患者可能会对PARP抑制剂疗法反应。
生物物理学和分子生物学的进展
poly（ADP-核糖基）在维持基因组稳定性方面具有中心功能，包括促进DNA复制和修复。在癌细胞中，这些过程经常被破坏，因此干扰聚（ADP-核糖基）ation会加剧固有的基因组不稳定性并诱导选择性的细胞毒性。的确，基于同源重组的缺陷，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂对治疗BRCA-突变卵巢癌的女性具有重大临床影响。然而，只有大约一半的卵巢癌在同源重组中存在缺陷，并且大多数敏感的肿瘤最终通过治疗获得了PARP抑制剂耐药性。因此，需要制定替代治疗策略，以靶向具有固有和获得抗性的PARP抑制的肿瘤。已经描述了多种新型聚（ADP-核糖）糖醇（PARG）的新型抑制剂，并在体外具有有希望的抗癌活性，与PARP抑制剂不同。在这里，我们讨论了聚（ADP-核糖基）在基因组稳定性中的作用，以及将PARG抑制剂作为PARP抑制剂治疗卵巢癌的互补策略的潜力。©2021 Elsevier Ltd.保留所有权利。
鉴定SP-002，有效的USP1抑制剂有效抑制HRD肿瘤的生长，并显示低血毒性风险风险王后，Zhengtao li，l
•具有同源修复缺陷（HRD）的肿瘤对中断DNA修复的药物敏感。去泛素酶USP1涉及Translesion合成和Fanconi贫血途径的DNA损伤反应。和USP1和HRD的合成致死性得到很好的报道。此外，USP1或其下游途径的缺乏会导致HRD肿瘤对PARP抑制过敏。•此外，与靶标相关的造血毒性被广泛观察到在包括PARP和ATR抑制剂在内的serval DNA损伤反应（DDR）途径抑制剂，这限制了联合疗法。•在这里，我们报道了SP-002是一种有效的USP1抑制剂，在HRD癌症中显示了与PARP抑制剂（PARPI）的单一疗法潜力和组合活性。
lncRNA-PART1-PHB2轴的阻塞赋予对PARP抑制剂的抗性，并促进卵巢癌的细胞衰老
Potja Fliers 1，Jan Volkhow 1，Stefa 1，Jawa 1，Christoplas Li。，Christoplas 1，Jawa L. Blancharn 3，Cheryl Sulian 4，Collinen M.，Tyle D.，Kliena Nielmoas 3，Menan Heng。 Waten 1, Mathina Ranger 1, Diank, Xulg TINGTING WANT 13 ,FUO SUN 13, £ sane: saumer 1, Google Juzburn 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22, Eleanor 22，Eleanor 22，Eleanor 22，Eleanor 22，Eleanur Burke 23，Angelgole Sas $ 24，Noah Smdia 22，Frascert Frthal Hooker 23，Ralof Maice 23，Rarofa 31，Rarofa 31，Rarofa 31，Rarof Marbey 323.33 / div>
基于聚ADP-核糖聚合物的抗体 - 药物结合物
多-ADP-核糖聚合酶（PARP）催化蛋白质聚ADP-核糖基化（parylation）。这种酶促翻译后的阳离子需要烟酰胺腺苷二核苷酸（NAD +）作为ADP-核糖的供体。ADP-核糖在各种类型的氨基酸残基的侧链之间的共价附着后，PARP可以继续在核糖基2 0 -OH位置依次添加ADP-核糖，从而导致线性或分支的聚-ADP-核糖（PAR）poly-Mers，最多300 ADP-ribose单位。1,2作为PARP家族的创始成员，PARP1在遗传毒性条件下占75 - 95％的细胞核化活性。3 - 5除了抚养许多蛋白质底物外，PARP1还经历了强大的自身释放。通过将聚合物添加到自身和其他蛋白质中，PARP1介导的Parylation在
DNA损伤修复和精准靶向治疗的作用......
参与合成致死作用的DDR信号通路已被研究。然而，虽然DDR基因在RCC进展中的作用探索取得了成果，但它们之间的关联尚未得到系统的总结。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）1抑制剂用于治疗BRCA1/2 DNA修复相关突变的肿瘤。PARP家族酶发挥翻译后修饰功能，参与DDR和细胞死亡。PARP、毛细血管扩张性共济失调突变基因和聚合酶θ的抑制剂在特定RCC亚型的治疗中起关键作用。PARP1可作为预测免疫检查点抑制剂治疗效果和评估多溴1突变ccRCC患者预后的重要生物学标志物。因此，DDR通路在RCC进展或治疗中的作用可能对某些特定类型RCC的治疗具有希望。
solo3-dhcp-final-signed.pdf
限制指示的决定是FDA要求的，它基于在两项独立的PARP抑制剂中观察到的非BRCA突变患者的总生存率（OS）数据，在两项独立的随机，安慰剂对照临床试验中，对对铂金化学疗法的完全或部分反应的患者进行。在此基础上，FDA得出结论，包括Lynparza在内的所有PARP抑制剂代表一类产品，其中在维持复发性卵巢癌中使用的产品应仅限于BRCA突变的患者。
通过局部单倍体人类多能干细胞对 BRCA2 基因变体进行功能注释
BRCA2 基因突变与散发性和家族性癌症有关，可导致基因组不稳定并使癌细胞对聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制敏感。本文表明，删除一个 BRCA2 拷贝的人类多能干细胞 (hPSC) 可用于注释此基因的变体并测试其对 PARP 抑制的敏感性。通过使用 Cas9 编辑局部单倍体 hPSC 和从其分化的成纤维细胞中的功能性 BRCA2 等位基因，我们鉴定了该基因中的必需区域以识别允许突变和功能丧失突变。我们还使用 Cas9 直接测试单个氨基酸的功能，包括由意义不明确的临床 BRCA2 变体编码的氨基酸，并鉴定了对用作 BRCA2 缺陷型癌症治疗标准的 PARP 抑制剂敏感的等位基因。局部单倍体人类多能干细胞可以促进基因的详细结构功能分析以及临床观察到的突变的快速功能评估。