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结合数据驱动和基于结构的方法设计用于乳腺癌治疗的双重 PARP1-BRD4 抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP1）抑制剂通过合成致死彻底改变了许多具有 DNA 修复缺陷的癌症的治疗方法。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，同时扰乱溴结构域蛋白 4（BRD4）和 PARP1 的酶活性可显著增加癌细胞的死亡率。在此，我们开发了一种新颖的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双 PARP1-BRD4 抑制剂的设计。所开发的方法不是连接药效团，而是首先识别合并药效团（一组含酰胺的环系统），然后进一步从中优先考虑菲啶-6(5 H )-酮。基于此出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1表现出低微摩尔抑制活性，特别是对BRD4 BD1表现出强烈的抑制作用，IC 50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻止DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和乳腺癌细胞系表现出强大的抗增殖作用。总之，我们设计类先导分子的系统努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶标的抑制剂。■简介传统的药物发现主要侧重于设计对其主要靶标具有高度选择性和效力的化学实体。这种单靶点治疗策略强烈地遵循将疾病表型与特定蛋白质功能丧失联系起来的直接因果关系。 1 − 3 然而，疾病尤其是多因素疾病通常被认为是涉及多个目标的生理网络通路中的异常信号转导。 4 因此，基于网络药理学概念，5 化合物的多靶点谱在近几十年的药物发现过程中日益受到重视，并代表了治疗包括肿瘤学和神经退行性疾病在内的复杂和多因素疾病的有效策略。 6 − 9
Trodelvy®与PARPI疗法结合使用
•在第1B期中，有7名患者被招募并同时接受SG和Talazoparib；由于剂量限制性毒性（DLTS），终止了并发队列的进一步入学。SG和Talazoparib的顺序剂量在第1天和第8天推荐的SG 10 mg/kg的建议阶段2剂量（RP2D）可行，而Talazoparib则在21天循环的第15至21天每天1毫克。1•在第2阶段，确认的目标响应率（ORR；主要终点）为30.1％（所有部分响应[PRS]）。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.2个月零18个月。2•最常见的任何级别不良事件（AES）是贫血（92.3％；≥3级，34.6％），中性粒细胞减少症（88.5％； ≥3，80.7％），恶心（84.6％），疲劳（80.7％），疲劳（80.7％）和血管细胞细胞减少（65.3％）。有7例患者（26.9％）报告了与治疗相关的严重AES（TRAES）。2
PARP抑制剂维持疗法的功效和安全性...
结果：这项荟萃分析涉及20个RCT，涉及7,832名参与者。The overall analysis demonstrated that maintenance therapy with PARP inhibitors led to signi fi cant improvements in PFS (HR: 0.398, 95% CI = 0.339 – 0.467, 95% PI = 0.219 – 0.724), OS (HR: 0.677, 95% CI = 0.582 – 0.788, 95% PI = 0.546 – 0.839), CFI (HR: 0.417, 95% CI = 0.368 – 0.472, 95% PI = 0.265 – 0.627), TFST (HR: 0.441, 95% CI = 0.391 – 0.498, 95% PI = 0.308 – 0.632), and TSST (HR: 0.574, 95% CI = 0.507 – 0.649,与安慰剂相比，95％PI = 0.488 - 0.674）。亚组分析进一步表明，无论同源重组状态如何，PARP抑制剂维持治疗显着改善了PFS（所有P <0.05）。但是，任何等级的风险（RR = 1.046，95％CI = 1.032 - 1.059，95％PI = 1.028 - 1.055）和≥3级茶（RR = 2.931，95％CI = 2.641 - 2.641 - 3.253，95％PI = 2.253，95％PI = 2.128 –3.792）。
晚期黑色素瘤靶向 BRAF/MEK 治疗失败后 PARP 抑制剂治疗的疗效
靶向治疗和免疫治疗的现代进步显著改善了晚期黑色素瘤的生存结果；然而，仍然需要新的方法来克服疾病进展和治疗耐药性。近年来，PARPi 疗法作为单一方案和与其他黑色素瘤疗法联合使用都显示出巨大的前景。在这里，我们描述了三例独特的 BRAF V600 突变晚期黑色素瘤病例，这些黑色素瘤在靶向 BRAF/MEK 药物治疗后进展，随后对组合 PARPi 和 BRAF/MEK 抑制剂表现出部分或接近完全的反应。这凸显了这种组合方法的潜在协同作用及其作为对靶向和/或免疫疗法有抵抗力的晚期黑色素瘤患者的治疗选择的疗效。需要进行前瞻性临床试验，在更大的黑色素瘤队列中探索这种协同作用，以研究这种组合治疗难治性晚期黑色素瘤。
lncRNA-PART1-PHB2轴的阻塞赋予对PARP抑制剂的抗性，并促进卵巢癌的细胞衰老 场景设置和强迫数据进行影响模型评估和影响归因于部门间影响模型的第三轮 5：2饮食会影响有或没有2型糖尿病的受试者的胰岛素分泌和灵敏度的标记 - 非随机对照试验 在地下地雷管理电池电动汽车（BEV）的消防安全 由大量元素制成的钠离子电池的前瞻性生命周期评估 基于属性的遥测数据共享 - 适应欧盟项目的国际业务模型：跨国协作中Uppsala模型的宏观和微观创建 福利技术的想象力和政治 用于多功能应用的基于物理壳聚糖的可持续涂料中的博士学位论文 进一步开发瑞典可持续林业指标 机器人技术和自主系统 使用终身自我适应性来处理基于学习的自适应系统中适应空间的漂移
parpi目前是几十年来治疗卵巢癌的最重要突破，并且已融入了卵巢癌的初始维持疗法中。然而，导致PARPI耐药性的机制仍然没有核定。我们的研究旨在筛选新的目标，以更好地预测对PARPI的耐药性并探索潜在机制。在这里，我们对TCGA卵巢癌队列中的铂敏感和抗铂抗性基团之间的差异表达基因进行了比较分析。分析表明，与TCGA-ov队列中抗铂的个体相比，LNCRNA Part1在铂敏感的患者中得到了高度表达，并在GEO数据集和Qilu医院队列中进一步验证。此外，部分1的上调与卵巢癌的有利预后正相关。此外，体外和体内实验表明，部分1抑制对顺铂和PARP抑制剂的耐药性并促进了细胞衰老。衰老细胞对化学疗法更具耐药性。RNA反义纯化和RNA免疫沉淀测定法显示了Part1和PHB2（一种至关重要的线粒体受体）之间的相互作用。敲低部分可以促进PHB2的降解，损害线粒体并导致细胞衰老。 救援分析表明，PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。 PDX模型被用于进一步确认发现。敲低部分可以促进PHB2的降解，损害线粒体并导致细胞衰老。救援分析表明，PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。PDX模型被用于进一步确认发现。总的来说，我们的研究表明，lncRNA Part1有可能成为逆转parpi抗性并改善卵巢癌预后的新颖目标。
补充信息“ RBN-2397，PARP7抑制剂，...
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对乳腺癌患者的NICE认可PARP抑制剂治疗（R444）的基因检测
在大多数人中，癌症是偶然发生的。但是，少数发展乳腺癌的人在乳腺癌易感基因中遗传了有害变异（变化）。有害变异的人患乳腺癌的风险增加。乳腺癌两个基因面板测试该测试包括两个与遗传性乳腺癌相关的基因：BRCA1和BRCA2。与普通人相比，这些基因之一中具有有害变异的个体患乳腺癌的风险增加。有害变体还增加了其他类型的癌症（主要是卵巢癌）的风险。为什么我要接受这项测试？您正在为您提供此测试，以查看是否可以在您的护理中使用一种称为PARP抑制剂的药物。
BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
HRD测试请求和PARP的表格...
仅对肿瘤测试的样本要求：将完整的形式转发到材料驻留用于块选择的组织病理学实验室。病理学家将审查可用材料，并选择最合适的测试块。仅用于MLPA测试的血液样本，并将病理报告的副本发送给Beaumont医院分子病理实验室。肿瘤报告的副本也将发送给组织病理学实验室以获取记录。病理学家的信息：请指出它是化学疗法还是化学后活检样本，因为这可能会影响测试结果。请选择具有最大肿瘤含量的块（理想情况下> 50％高级浆液性癌肿瘤核含量，最小坏死，但是请注意，这也将在参考实验室重新评估）。应优先考虑样本的发送。将快递的组织病理学报告的副本发送给：Beaumont医院分子病理实验室，Beaumont医院，都柏林9，D09 V2N0。如果进行询问，请致电（01）809 2856与分子病理联系，或发送电子邮件至molecular@beaumont.ie。