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Wnt信号抑制赋予PARP抑制剂的合成致死性
尽管做出了巨大的努力，但针对WNT途径的治疗策略仍无法临床上市。Wnt-B catenin信号在正常组织稳态期间控制干细胞的普遍作用使可用治疗级分子的靶向毒性成为阻止其临床引入的重要局限性。Kaur等人（2021）在本期EMBO分子医学中的文章表明，使用Wnt信号抑制剂对Wnt上瘾的癌细胞进行处理会诱导BRCALENS的状态，从而导致对PARP抑制作用过敏。这是诱发合成致死性的一个新例子，可以为PARP抑制剂的新适应症铺平道路，或者可能有助于期待已久的临床引入针对WNT途径的治疗剂。
PARP抑制剂和卵巢癌的总生存期，在所有情况下都建议重新评估
卵巢癌中的抽象PARP抑制剂一直是过去十年的突破性疗法，受到积极试验结果的驱动，并得到了原始药理原理的支持。然而，有了成熟的数据，有害的生存结果导致2022年在美国食品和药物管理局（FDA）中最先进的环境指示中所有认可的PARP抑制剂（作为第三或后续行中的单一疗法）中的所有批准的PARP抑制剂。还限制了另外两个迹象，作为复发后的维护。在这项工作中，基于每种环境中汇总的荟萃分析，我们质疑Oncol-Ogy的独特情况：在前线环境中可以看到生存益处，同时，以后线的生存下降。这一原始特征是由PARP抑制剂的独特生物学作用（通过合成致死性）在卵巢癌和同源修复缺乏的患者中解释的。另一种解释可能是试验设计：以后的线减少可以部分解释为什么在早期环境中看到有益的结果，只是避免了这些试验中实验组中PARP抑制剂的晚期暴露。在某些试验中看到的高跨界率进一步支持了这一替代假设。 我们认为，我们的分析和最新的PARP抑制剂生存结果值得重新评估这些化合物在卵巢癌治疗景观中的位置。在某些试验中看到的高跨界率进一步支持了这一替代假设。我们认为，我们的分析和最新的PARP抑制剂生存结果值得重新评估这些化合物在卵巢癌治疗景观中的位置。
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。
在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。
有效的张量网络状态的绝热制备
尽管PARP抑制剂（PARPI）现在构成了治疗同源重组有缺陷的癌症的护理标准的一部分，但从头开始并获得了抗性限制了其整体效率。以前，BRCA1-δ11Q剪接变体的过表达已显示出引起PARPI抗性。癌细胞如何实现增加的BRCA1-δ11Q表达尚不清楚。使用具有不同BRCA1突变的同基因细胞，我们表明HuWe1的降低会导致BRCA1-δ11Q和PARPI抗性的水平增加。这种效果是针对能够表达BRCA1-δ11Q的细胞（例如BRCA1外显子11突变细胞），在无法表达BRCA1-δ11Q的BRCA1突变体中也没有看到，也没有在BRCA2突变细胞中看到。以及增加外显子11突变细胞中BRCA1-δ11Q蛋白的水平，Huwe1沉默还恢复了RAD51核灶和铂盐耐药性。HuWe1催化结构域突变。这些结果表明，如何达到BRCA1-δ11Q和PARPI耐药性的水平升高，将HuWe1识别为PARPI耐药性的候选生物标志物，以评估未来的临床试验，并说明某些PARPI耐药机制如何仅在具有特定BRCA1突变的患者中起作用。
PARP 抑制剂用于治疗小细胞肺癌及其与现有治疗方法整合的潜力
PARP 是一个蛋白质家族，它协调各种细胞过程，在 DNA 修复和基因组完整性方面发挥着重要作用。PARP1 可激活碱基切除修复 (BER)，以响应 DNA 单链断裂 (SSB)，其中 PARP1 与 SSB 结合并促进 DNA 修复蛋白的募集。当 PARP1 功能受损时，BER 过程会停止，并且由于复制叉不稳定而导致双链断裂 (DSB) 发生 (18)。因此，缺乏同源重组 (HR) DSB 修复途径的恶性肿瘤容易受到 PARP 抑制。PARPi 首次被证明对 BRCA1/2 突变的卵巢癌有效，而这些卵巢癌缺乏 HR (19)。随后，PARPi 的临床疗效扩展到其他携带 BRCA1/2 突变的组织学（19-27），其中大多数 PARPi 获得 FDA 批准用于治疗 BRCA1/2 突变的卵巢癌和乳腺癌（表 1）（30-37）。
晚期黑色素瘤靶向 BRAF/MEK 治疗失败后 PARP 抑制剂治疗的疗效
靶向治疗和免疫治疗的现代进步显著改善了晚期黑色素瘤的生存结果；然而，仍然需要新的方法来克服疾病进展和治疗耐药性。近年来，PARPi 疗法作为单一方案和与其他黑色素瘤疗法联合使用都显示出巨大的前景。在这里，我们描述了三例独特的 BRAF V600 突变晚期黑色素瘤病例，这些黑色素瘤在靶向 BRAF/MEK 药物治疗后进展，随后对组合 PARPi 和 BRAF/MEK 抑制剂表现出部分或接近完全的反应。这凸显了这种组合方法的潜在协同作用及其作为对靶向和/或免疫疗法有抵抗力的晚期黑色素瘤患者的治疗选择的疗效。需要进行前瞻性临床试验，在更大的黑色素瘤队列中探索这种协同作用，以研究这种组合治疗难治性晚期黑色素瘤。
屏幕时间过多及其在开发中的后果
电子邮件：mileton.junior@ceub.edu.br摘要简介：卵巢癌（CO）是第二个流行的妇科肿瘤，在该组中呈现最高的死亡率，将自己配置为全球高临床相关性的病理学。该疾病基于基因组不稳定性和DNA修复缺陷，通过从聚合酶（ADP-荷兰）酶（PARP）中修复来证实恶性细胞繁殖。您长期以来的治疗一直基于化学疗法和手术疗法，但是，随着时间的流逝，它们的失败和复发率会表现出来。鉴于此，出现了一条新的治疗系，即PARP（PARPIS）的抑制剂，它们已经批准了三种药物：Olaparibe，Niraparibe和Rucaparibe。所讨论的研究旨在详细阐述有关