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PARP抑制剂，铂和免疫疗法在BRCA-Muthated Her2阴性乳腺癌患者中的功效：系统评价和网络荟萃分析
摘要：鉴于众多选择的可用性，例如基于铂的剂，聚合酶抑制剂（Parpis）和其他药物，乳腺癌患者的最佳治疗方案仍然有争议。我们包括了II期或III期RCT，除ORR和PCR的OR 95％CI外，OS，PFS和DFS的HR估计了HR 95％CI。我们确定了P分数的治疗组排名。此外，我们在TNBC和HR阳性患者中进行了亚组分析。我们使用R 4.2.0和随机效应模型进行了该网络荟萃分析。总共22个RCT符合条件，涉及4253名患者。在成对比较中，对于OS（在整个研究组和两个亚组中）以及PFS，PARPI +铂 +化学疗法优于Parpi +化学疗法。排名测试表明PARPI +铂 +化学疗法在PFS，DFS和ORR中排名第一。铂 +化学疗法的OS高于PARPI +化学疗法。PFS，DFS和PCR的排名测试表明，除了含有PARPI的最佳治疗方法（PARPI + Platinum + Chemo）外，第二和第三种治疗方法是铂单一疗法或基于铂的化学疗法。总而言之，PARPI +铂 +化学疗法可能是GBRCA突破BC的最佳制度。铂药在组合和单一疗法中表现出比PARPI更有利的效率。
靶向卵巢癌的同源重组缺乏症：parp抑制剂：影响整体生存的合成致命策略
简单的摘要：癌症治疗的合成致死性方法涉及将事件结合起来引起癌细胞死亡。使用这种策略，在治疗同源重组修复（HRR）途径缺陷的卵巢癌的女性方面已经取得了重大进展。由于HRR途径有缺陷，由于基因（例如BRCA1或BRCA2）的突变或表观遗传变化，细胞无法再精确地修复双链断裂（DSB）。利用这种弱点，对修复单链断裂（SSB）的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的药理抑制作用会导致HRR有缺陷的细胞中的合成致死性。PARP抑制剂（PARPIS），包括Olaparib，Niraparib和Rucaparib，被批准用于卵巢癌女性的临床管理。理解和克服对PARPIS的抵抗力的问题，扩展了这些策略，以使更多的患者受益，并将PARPI与其他药物（包括免疫疗法）相结合，在当今的领域中是很高的优先事项。
吲哚美辛对 RNA 剪接因子 RBM39 的药理作用与 PARP 抑制剂在高级别浆液性卵巢癌中的协同作用
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 1 月 19 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.18.524417 doi：bioRxiv preprint
原创文章 PARP 和 ATR 的联合抑制可协同增强 HER2 靶向抗体-药物偶联物在 H
摘要：各种 HER2 阳性恶性肿瘤的治疗管理涉及使用 HER2 靶向抗体-药物偶联物 (ADC)。ADC 的主要作用机制是释放细胞毒性化学物质，导致单链或双链 DNA 断裂和细胞死亡。由于内源性和外源性 DNA 损伤不可避免，细胞已经进化出 DNA 损伤修复机制。因此，将 DNA 损伤修复抑制剂和 HER2 靶向 ADC 结合起来可能是治疗 HER2 阳性癌症的实用策略。通过评估细胞生长抑制、凋亡和细胞周期停滞以及体内药效学研究，确定了 HER2 靶向 ADC DS-8201 与 PARPi (AZD2281)（一种靶向聚（ADP-核糖）聚合酶的 DNA 损伤修复抑制剂）和 ATRi (BAY1895344)（抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 ATR）联合使用的效果。AZD2281 和 BAY1895344 的联合使用协同增强了 DS-8201 对 HER2 阳性癌细胞生长的抑制作用，诱导 DNA 损伤和凋亡，但对 HER2 阴性的 MDA-MB-231 乳腺癌细胞没有影响。我们的数据表明，DS-8201 和 DNA 损伤修复抑制剂在 NCI-N87 异种移植模型中具有协同抗癌作用，这种作用可能反映了肿瘤组织中 γ-H2AX 蛋白的上调。总之，我们的结果表明，DS-8201、BAY1895344 和 AZD2281 的组合具有显著的协同抗肿瘤活性，这表明 DNA 损伤修复抑制剂与 HER2 靶向 ADC 联合使用是治疗 HER2 阳性恶性肿瘤的潜在方法，为未来的临床应用提供了一种有希望的策略。
PARP抑制剂和放射线在体外增强肝细胞死亡。肝细胞癌是否有跟腱？
Laetitia Gerossier 1†，AnaëlleDubois1†，Alexia Paturel 1，Nadim Fares 1 **，Damien Cohen 1，Phillippe Merle 1,2，Joel Lachuer 1,3，Joel Lachuer 1,3，Anne Wierinckx 1,3，Anne Wierinckx 1,3，Pierre Saintigny 1,4，Brigits Brigite Bande Bancel 5 BérengèreOuine 8，AurélieCartier 8，Leanne de Koning 8，Vincent Puard 8，Ivan Bieche 7，Hector Hernandez-Vargas 1，Janet Hall 1，Isabelle Chemin 1*。1。Lyon，Claude Bernard Lyon 1 University，Inserm，CNRS，CenterLéonBérard，里昂里昂癌症研究中心，里昂，69008，法国。 2。 北部医院集团肝病学系，里昂里昂的民用临时医院，69000法国3。 profefxpert，sfr-est，CNRS UMR-S3453，Inserm US7，Lyon Cedex 08，F-69373，法国4。Lyon，Claude Bernard Lyon 1 University，Inserm，CNRS，CenterLéonBérard，里昂里昂癌症研究中心，里昂，69008，法国。2。北部医院集团肝病学系，里昂里昂的民用临时医院，69000法国3。profefxpert，sfr-est，CNRS UMR-S3453，Inserm US7，Lyon Cedex 08，F-69373，法国4。法国里昂中心莱昂·贝拉德（CenterLéonBérard）医学肿瘤学系5.解剖学服务，东医院集团，里昂里昂的民用临终关怀医院，69000，法国6。解剖学和病理细胞学极点IUC肿瘤CHU大学图卢兹癌研究所 - 肿瘤，图卢兹，F -31059，法国7。遗传学系，库里研究院，PSL研究大学，巴黎，F-75005，法国8。法国PSL研究大学的转化研究系，法国F-75005
PARP抑制剂对QOL的影响，包括恶心和卵巢癌患者呕吐：前瞻性观察性研究
目的：基于BRCA/同源重组缺乏状态，使用术后化学疗法反应的卵巢癌患者聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。毒性曲线完全不同。，根据不同类型的PARP抑制剂的剂量的数量，每个Diem的恶心和呕吐的模式基本上是完全不同的。这项研究旨在研究使用PARP抑制剂的卵巢癌患者的恶心和呕吐的模式，以及卵巢癌患者的整体生活质量。方法：我们已经招募了III期 - IV期卵巢癌患者，这些患者自2023年12月14日以来开始使用Niraparib或Olaparib进行维持治疗。四周日记记录每个Diem的恶心和呕吐的模式，以及其他可能影响恶心和呕吐的行为模式，包括饮食习惯，抗精神经能使用，体育活动和睡眠模式。在4周日记中，还评估了连续的EORTC QLQ OV-28和EQ-5D-3L问卷。结果：将在2023年4月上旬之前收集和分析结果。结论：这将介绍给国会。
使用新型金属结合药效团与USP1，PARP，PARG和ATR抑制剂协同的Fen1核酸酶的小分子抑制剂
皮瓣核酸内切酶1（Fen1）是一种结构特异性的金属核酸酶，在复制和修复过程中切割5'DNA瓣。fen1是开发抗癌疗法的有吸引力的靶标，因为它在许多肿瘤类型中过表达，并且具有大量的合成致死性伴侣，包括同源重组基因（HR）途径（Mengwasser等，2019; Guo等，2020）。利用基于碎片的药物发现（FBDD）方法，我们确定了一种新型的金属结合药效团，该药效团与Fen1活性位点中的两个镁离子结合。使用碎片增长策略进一步阐述导致高度有效和选择性抑制剂。在生物化学测定中（分别为7 nm和460 nm的IC50），对FEN1的当前铅（BSM-1516）对FEN1的有效性比其相关酶外核酸酶1（EXO1）高65倍，与早期努力相比，改善了量的更大范围。fen1靶标在活细胞中的靶标参与通过细胞热偏移分析验证（CETSA
模板 DNA 链中未修复的碱基切除修复中间体引发复制叉崩溃和 PARP 抑制剂敏感性
DNA 单链断裂 (SSB) 会破坏 DNA 复制并诱导染色体断裂。然而，SSB 存在于复制叉后还是复制叉前时会诱导染色体断裂尚不清楚。为了解决这个问题，我们利用了缺乏 PARP 活性或 XRCC 1 的 SSB 修复缺陷人类细胞对胸苷类似物 5 - 氯-2 0 - 脱氧尿苷 (CldU) 的极佳敏感性。我们表明，在这些细胞中与 CldU 一起孵育会导致染色体断裂、姐妹染色单体交换和细胞毒性，其机制取决于尿嘧啶 DNA 糖基化酶 (UNG) 的 S 期活性。重要的是，我们表明，在一个细胞周期中 CldU 的掺入仅在下一个细胞周期中才具有细胞毒性，此时 CldU 存在于模板 DNA 中。与此一致的是，尽管 UNG 既能诱导复制叉后新生链中的 SSB，也能诱导复制叉前的模板链中的 SSB，但只有后者会触发叉塌陷和染色体断裂。最后，我们表明 BRCA 缺陷细胞对 CldU 高度敏感，无论是单独使用还是与 PARP 抑制剂联合使用，这表明 CldU 可能具有临床实用性。
研究论文 kin17 缺乏通过调节 Caspase 3、PARP 和 Bcl-2 家族蛋白促进宫颈癌细胞凋亡
背景 .由于晚期宫颈癌的治疗手段不具特异性以及缺乏分子靶向药物，晚期宫颈癌的治疗仍具有较大的挑战性，寻找新的宫颈癌治疗生物标志物十分必要。方法 .本研究通过转染携带KIN17 siRNA的重组慢病毒载体，构建kin17敲低的宫颈细胞株HeLa和SiHa，并用嘌呤霉素进行筛选。通过荧光观察和蛋白质印迹法检测建立的kin17敲低细胞。流式细胞术检测细胞凋亡和线粒体膜电位（MMP）。分光光度法检测caspase 3酶活性。蛋白质印迹法分析凋亡相关蛋白的表达谱。最后，我们利用生物信息学和蛋白质组学数据分析宫颈癌中的KIN相关基因。结果 .结果显示，转染基因沉默载体的HeLa和SiHa细胞中kin17的荧光阳性率较高（> 90%），基因沉默效率较高（> 65%）。此外，kin17的缺失分别使HeLa和SiHa细胞的MMP降低和凋亡率增加。此外，敲低kin17可以增强HeLa和SiHa细胞中caspase 3酶活性，增加裂解PARP和Bim的表达，同时降低Bcl-xL和磷酸化BAD的表达。宫颈癌KIN相关预后基因的鉴定显示，共构建了5个基因（FZR1、IMPDH1、GPKOW、XPA和DDX39A）用于该风险评分，结果显示CTLA4表达与风险评分呈负相关。结论。我们的研究结果表明，kin17 敲低可通过靶向 caspase 3、PARP 和 Bcl-2 家族蛋白促进宫颈癌细胞凋亡。此外，kin17 可以通过线粒体途径调控癌细胞凋亡，可作为调节宫颈癌细胞凋亡的新型治疗靶点。
聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂方案治疗铂敏感型卵巢癌的随机、双盲、III 期对照试验：系统评价和网络荟萃分析方案
方法：我们计划进行一项网络荟萃分析，其中包括对铂敏感型卵巢癌患者进行尼拉帕尼、鲁卡帕尼、奥拉帕尼或维利帕尼的随机、双盲、对照 III 期试验。主要结果是无进展生存期或总生存期。次要结果是治疗中出现的不良事件的 ≥ 3 级。将通过 PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、ClinicalTrials.gov 和世界卫生组织 (WHO) 国际临床试验注册平台检索 1990 年至 2023 年期间的已发表和未发表的研究。我们将使用 STATA V.14.0 进行所有分析，并使用 RevMan 软件报告纳入研究中的偏倚风险。我们将使用 GRADEpro GDT 软件在线版本确定证据质量。这只是一份协议描述。结果和结论有待完成。本研究将基于已发表的研究，因为不会进行原始数据收集，因此无需进行正式的伦理评估。网络图和荟萃分析将用于比较所有 PARP 抑制剂。它们的排名将采用排名图、累积排名曲线下表面和平均排名。