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PARP抑制剂，铂和免疫疗法在BRCA-Muthated Her2阴性乳腺癌患者中的功效：系统评价和网络荟萃分析
摘要：鉴于众多选择的可用性，例如基于铂的剂，聚合酶抑制剂（Parpis）和其他药物，乳腺癌患者的最佳治疗方案仍然有争议。我们包括了II期或III期RCT，除ORR和PCR的OR 95％CI外，OS，PFS和DFS的HR估计了HR 95％CI。我们确定了P分数的治疗组排名。此外，我们在TNBC和HR阳性患者中进行了亚组分析。我们使用R 4.2.0和随机效应模型进行了该网络荟萃分析。总共22个RCT符合条件，涉及4253名患者。在成对比较中，对于OS（在整个研究组和两个亚组中）以及PFS，PARPI +铂 +化学疗法优于Parpi +化学疗法。排名测试表明PARPI +铂 +化学疗法在PFS，DFS和ORR中排名第一。铂 +化学疗法的OS高于PARPI +化学疗法。PFS，DFS和PCR的排名测试表明，除了含有PARPI的最佳治疗方法（PARPI + Platinum + Chemo）外，第二和第三种治疗方法是铂单一疗法或基于铂的化学疗法。总而言之，PARPI +铂 +化学疗法可能是GBRCA突破BC的最佳制度。铂药在组合和单一疗法中表现出比PARPI更有利的效率。
PARP和TRPM2在VEGF抑制剂中的作用
背景：高血压和血管毒性是抗血管生成药物的主要副作用，例如血管内皮生长因子抑制剂（VEGFIS），它们是有效的抗癌药物，但具有不必要的副作用，包括血管毒性和高血压。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于治疗卵巢和其他癌症，也与血压升高有关。但是，当癌症患者同时接受Olaparib，PARP抑制剂和VEGFI时，血压升高的风险就会降低。潜在的分子机制尚不清楚，但是PARP调控的瞬态受体电势通道Maspimily M，Mement 2（TRPM2）是一种氧化还原敏感的钙通道，可能很重要。我们研究了PARP/TRPM2是否在VEGFI诱导的血管功能障碍中起作用，以及PARP抑制是否可以改善与VEGF抑制相关的血管病。
PARP 和 TRPM2 在 VEGF 抑制剂中的作用 - Strathprints
背景：高血压和血管毒性是抗血管生成药物的主要不良副作用，例如血管内皮生长因子抑制剂 (VEGFis)，它们是有效的抗癌药物，但具有不良副作用，包括血管毒性和高血压。用于治疗卵巢癌和其他癌症的聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂也与血压升高有关。然而，当癌症患者同时接受 PARP 抑制剂奥拉帕尼和 VEGFi 治疗时，血压升高的风险会降低。潜在的分子机制尚不清楚，但 PARP 调节的瞬时受体电位阳离子通道亚家族 M 成员 2 (TRPM2)，一种氧化还原敏感的钙通道，可能很重要。我们研究了 PARP/TRPM2 是否在 VEGFi 诱导的血管功能障碍中发挥作用，以及 PARP 抑制是否会改善与 VEGF 抑制相关的血管病变。
吲哚美辛对 RNA 剪接因子 RBM39 的药理作用与 PARP 抑制剂在高级别浆液性卵巢癌中的协同作用
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 1 月 19 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.18.524417 doi：bioRxiv preprint
原创文章 PARP 和 ATR 的联合抑制可协同增强 HER2 靶向抗体-药物偶联物在 H
摘要：各种 HER2 阳性恶性肿瘤的治疗管理涉及使用 HER2 靶向抗体-药物偶联物 (ADC)。ADC 的主要作用机制是释放细胞毒性化学物质，导致单链或双链 DNA 断裂和细胞死亡。由于内源性和外源性 DNA 损伤不可避免，细胞已经进化出 DNA 损伤修复机制。因此，将 DNA 损伤修复抑制剂和 HER2 靶向 ADC 结合起来可能是治疗 HER2 阳性癌症的实用策略。通过评估细胞生长抑制、凋亡和细胞周期停滞以及体内药效学研究，确定了 HER2 靶向 ADC DS-8201 与 PARPi (AZD2281)（一种靶向聚（ADP-核糖）聚合酶的 DNA 损伤修复抑制剂）和 ATRi (BAY1895344)（抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 ATR）联合使用的效果。AZD2281 和 BAY1895344 的联合使用协同增强了 DS-8201 对 HER2 阳性癌细胞生长的抑制作用，诱导 DNA 损伤和凋亡，但对 HER2 阴性的 MDA-MB-231 乳腺癌细胞没有影响。我们的数据表明，DS-8201 和 DNA 损伤修复抑制剂在 NCI-N87 异种移植模型中具有协同抗癌作用，这种作用可能反映了肿瘤组织中 γ-H2AX 蛋白的上调。总之，我们的结果表明，DS-8201、BAY1895344 和 AZD2281 的组合具有显著的协同抗肿瘤活性，这表明 DNA 损伤修复抑制剂与 HER2 靶向 ADC 联合使用是治疗 HER2 阳性恶性肿瘤的潜在方法，为未来的临床应用提供了一种有希望的策略。
靶向 PARP 实现放化疗增敏
针对 PARP 进行化疗放射增敏的 IJROBP 肿瘤扫描：机遇、挑战和未来之路 作者：Henning Willers 医学博士和、Mechthild Krause 医学博士 @、Corinne Faivre-Finn 医学博士、哲学博士*、Anthony J. Chalmers 医学博士、哲学博士 # & 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院麻省总医院 @ OncoRay – 国家肿瘤放射研究中心、医学院和大学医院 Carl Gustav Carus、德累斯顿工业大学、德累斯顿亥姆霍兹中心 - 罗森多夫、德国德累斯顿 *曼彻斯特大学、曼彻斯特学术健康科学中心、克里斯蒂 NHS 基金会、英国 # 格拉斯哥大学癌症科学研究所，英国格拉斯哥 通讯作者：Henning Willers 医学博士，马萨诸塞州总医院放射肿瘤科，马萨诸塞州波士顿 Fruit Street 55 号02114。电话：617-726-5184，hwillers@mgh.harvard.edu 标题：PARP 靶向放化疗 COI：HW – NCI，研究支持；MK – NCI，研究支持。CFF - 英国癌症研究中心有限公司、阿斯利康公司、NIHR、利兹大学、约克郡癌症研究中心、克里斯蒂 NHS 基金会信托，研究支持；阿斯利康、Elektra，差旅费；AJC - 医学研究委员会研究基金、英国癌症研究中心放射研究中心卓越中心，研究支持 资金：部分资金由美国国立卫生研究院国家癌症研究所资助，资助编号为 U01CA220714（HW、MK）。数据共享：N/A
原始文章：parp1pred
癌症是全球死亡的主要原因，根据2020年全球癌症统计数据，2020年导致了超过1000万人的死亡。潜在的癌症疗法涉及通过抑制PARP-1靶向DNA修复过程。在这项研究中，使用非冗余的2018 PARP-1抑制剂构建了分类模型。简要地，通过12种指纹类型描述化合物，并使用随机森林算法以及各种采样方法构建。的结果表明，使用超采样方法的Pubchem产生了最佳性能，Matthews相关系数> 0.7，同时也提供了可预处的分子特征。此外，根据Gini指数确定的特征重要性表明，芳香/环/杂环部分，含氮的指纹和乙醚/醛/酒精部分对于PARP-1抑制很重要。最后，我们的预测模型被部署为称为PARP1Pred的Web应用程序，并在https://parp1pred.streamlitapp.com上公开可用，允许用户使用其笑容的符号作为输入来预测查询化合物的生物学活动。预计本文所述的模型将有助于发现有效的PARP-1抑制剂。关键字：PARP-1，DNA维修，机器学习，QSAR，WebServer，CheminInformatics
PARP 抑制剂在癌症靶向治疗和免疫治疗中的潜力
DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷会导致基因组不稳定，这是癌症的标志之一。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 参与各种 DDR 通路，在 DNA 损伤后决定细胞命运。PARP 易于用药，针对主要 DDR 相关 PARP、PARP1 和 PARP2 的 PARP 抑制剂 (PARPi) 目前已获准用于治疗多种肿瘤类型。抑制有效的 PARP1/2 依赖性 DDR 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞是致命的，尤其是乳腺癌 1 型易感蛋白 1 或 2 (BRCA1/2) 依赖性通路缺陷，同时允许健康细胞存活。此外，PARPi 通过增加基因组不稳定性、免疫通路激活和癌细胞上的 PD-L1 表达间接影响肿瘤微环境。因此，PARPi 可能会增强对免疫检查点抑制剂 (ICI)（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA4）的敏感性，从而为 PARPi-ICI 联合疗法提供理论依据。在这篇综述中，我们讨论了 PARP1/2 在细胞中发挥不同作用的复杂背景，并总结了 PARPi 从实验室到临床发挥作用的基本原理。此外，我们详细介绍了正在进行的临床试验的早期数据，表明 PARPi 和 ICI 具有协同作用。我们还介绍了治疗开发的诊断工具，并讨论了这种方法的未来前景和局限性。
PARP 和 EZH2 的联合抑制用于癌症治疗
存在BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷的肿瘤通过合成致死机制对PARP抑制剂敏感，目前临床上已有多种PARP抑制剂获批用于治疗卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，但超过40%的BRCA1/2突变患者对PARP抑制剂不敏感，引起人们对PARP抑制剂耐药机制及增敏方案的关注。PARP抑制剂耐药与同源重组修复、DNA复制叉稳定性、PARylation及表观遗传修饰等有关，表观遗传学研究成为PARP抑制剂耐药研究的热点。EZH2作为组蛋白甲基化介导的重要表观遗传转录调控因子，通过DNA同源重组、DNA复制、翻译后修饰、肿瘤免疫等多方面与PARP发生相互作用。 EZH2 抑制剂刚刚从实验室转移到临床，但其在癌症治疗中的联合用药方案尚未得到充分探索。最近，基于 PROTAC 技术将 PARP 抑制剂与 EZH2 抑制剂相结合的革命性药物设计为解决 PARP 抑制剂耐药性提供了思路。本综述总结了 EZH2 与 PARP 之间的相互作用，提出了 EZH2 抑制剂潜在的 PARP 抑制剂增敏作用，并进一步讨论了 EZH2 抑制剂与 PARP 抑制剂联合用药的潜在受益人群。
靶向卵巢癌的同源重组缺乏症：parp抑制剂：影响整体生存的合成致命策略
简单的摘要：癌症治疗的合成致死性方法涉及将事件结合起来引起癌细胞死亡。使用这种策略，在治疗同源重组修复（HRR）途径缺陷的卵巢癌的女性方面已经取得了重大进展。由于HRR途径有缺陷，由于基因（例如BRCA1或BRCA2）的突变或表观遗传变化，细胞无法再精确地修复双链断裂（DSB）。利用这种弱点，对修复单链断裂（SSB）的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的药理抑制作用会导致HRR有缺陷的细胞中的合成致死性。PARP抑制剂（PARPIS），包括Olaparib，Niraparib和Rucaparib，被批准用于卵巢癌女性的临床管理。理解和克服对PARPIS的抵抗力的问题，扩展了这些策略，以使更多的患者受益，并将PARPI与其他药物（包括免疫疗法）相结合，在当今的领域中是很高的优先事项。