XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPARP
基于 PARP 抑制剂的递送纳米系统的当前最新进展
摘要：聚（腺苷二磷酸 [ADP]–核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 是首个获得临床批准的具有合成致死性的药物，正在成为癌症治疗的前沿。目前，PARPi 的口服生物利用度相当低；因此，在临床癌症治疗中有效安全地输送 PARPi 是一项重大挑战。纳米技术极大地推动了药物输送的发展。基于纳米粒子的基本特性和各种形式，药物输送系统可以延长药物循环时间、实现药物的控制释放、使药物具有主动靶向能力以及时空呈现联合治疗。此外，纳米系统不仅可以提高药物效率，还可以减少不良副作用。本综述重点介绍基于纳米粒子的 PARPi 输送策略，包括单独给药和与其他药物共同输送。我们相信纳米系统在提高 PARPi 对癌症治疗的疗效方面具有巨大潜力。
PARP 抑制剂在乳腺癌治疗中的应用
两种增加乳腺癌风险的遗传变异基因分别是 BRCA1 和 BRCA2。如果癌细胞受到损伤，携带有缺陷的 BRCA 基因的癌细胞自我修复能力较差。PARP 抑制剂还可以帮助阻止癌细胞自我修复，并使它们受到的损伤太大而无法存活。
研究论文 kin17 缺乏通过调节 Caspase 3、PARP 和 Bcl-2 家族蛋白促进宫颈癌细胞凋亡
背景 .由于晚期宫颈癌的治疗手段不具特异性以及缺乏分子靶向药物，晚期宫颈癌的治疗仍具有较大的挑战性，寻找新的宫颈癌治疗生物标志物十分必要。方法 .本研究通过转染携带KIN17 siRNA的重组慢病毒载体，构建kin17敲低的宫颈细胞株HeLa和SiHa，并用嘌呤霉素进行筛选。通过荧光观察和蛋白质印迹法检测建立的kin17敲低细胞。流式细胞术检测细胞凋亡和线粒体膜电位（MMP）。分光光度法检测caspase 3酶活性。蛋白质印迹法分析凋亡相关蛋白的表达谱。最后，我们利用生物信息学和蛋白质组学数据分析宫颈癌中的KIN相关基因。结果 .结果显示，转染基因沉默载体的HeLa和SiHa细胞中kin17的荧光阳性率较高（> 90%），基因沉默效率较高（> 65%）。此外，kin17的缺失分别使HeLa和SiHa细胞的MMP降低和凋亡率增加。此外，敲低kin17可以增强HeLa和SiHa细胞中caspase 3酶活性，增加裂解PARP和Bim的表达，同时降低Bcl-xL和磷酸化BAD的表达。宫颈癌KIN相关预后基因的鉴定显示，共构建了5个基因（FZR1、IMPDH1、GPKOW、XPA和DDX39A）用于该风险评分，结果显示CTLA4表达与风险评分呈负相关。结论。我们的研究结果表明，kin17 敲低可通过靶向 caspase 3、PARP 和 Bcl-2 家族蛋白促进宫颈癌细胞凋亡。此外，kin17 可以通过线粒体途径调控癌细胞凋亡，可作为调节宫颈癌细胞凋亡的新型治疗靶点。
指导PARP抑制剂治疗卵巢癌
1。O'Connor，Mark J.“靶向癌症中的DNA损伤反应”。分子细胞，第60卷，编号。4，2015，pp。547-560。Elsevier BV。2。Moore，Kathleen N等。 “用于卵巢癌的晚期治疗（Quadra）的Niraparib单药治疗：多中心，开放标签，单臂，2期试验”。 柳叶刀肿瘤学，第20卷，第1期。 5，2019，pp。 636-648。 Elsevier BV。 3。 射线颜色，Isabelle等。 “ Olaparib Plus Bevacizumab作为卵巢癌的一线维持”。 新英格兰医学杂志，第381卷，第1期。 25，2019，pp。 2416-2428。 马萨诸塞州医学会。 4。 Miller，R.E。 等。 “关于同源重组缺乏和PARP抑制剂在卵巢癌中的预测生物标志物测试的ESMO建议”。 肿瘤学史，第31卷，第1期。 12，2020，pp。 1606-1622。 Elsevier BV。 5。 Tew，William P.等。 “卵巢癌管理中的PARP抑制剂：ASCO指南”。 临床肿瘤学杂志，第38卷，第1期。 30，2020，pp。 3468-3493。 美国临床肿瘤学会（ASCO）。Moore，Kathleen N等。“用于卵巢癌的晚期治疗（Quadra）的Niraparib单药治疗：多中心，开放标签，单臂，2期试验”。柳叶刀肿瘤学，第20卷，第1期。5，2019，pp。636-648。Elsevier BV。3。射线颜色，Isabelle等。“ Olaparib Plus Bevacizumab作为卵巢癌的一线维持”。新英格兰医学杂志，第381卷，第1期。25，2019，pp。2416-2428。马萨诸塞州医学会。4。Miller，R.E。 等。 “关于同源重组缺乏和PARP抑制剂在卵巢癌中的预测生物标志物测试的ESMO建议”。 肿瘤学史，第31卷，第1期。 12，2020，pp。 1606-1622。 Elsevier BV。 5。 Tew，William P.等。 “卵巢癌管理中的PARP抑制剂：ASCO指南”。 临床肿瘤学杂志，第38卷，第1期。 30，2020，pp。 3468-3493。 美国临床肿瘤学会（ASCO）。Miller，R.E。等。“关于同源重组缺乏和PARP抑制剂在卵巢癌中的预测生物标志物测试的ESMO建议”。肿瘤学史，第31卷，第1期。12，2020，pp。1606-1622。Elsevier BV。5。Tew，William P.等。“卵巢癌管理中的PARP抑制剂：ASCO指南”。临床肿瘤学杂志，第38卷，第1期。30，2020，pp。3468-3493。美国临床肿瘤学会（ASCO）。
指导卵巢癌的PARP抑制剂治疗
1. O'Connor，Mark J。“针对癌症的 DNA 损伤反应”。Molecular Cell，第 60 卷，第 4 期，2015 年，第 547-560 页。Elsevier BV。2. Moore，Kathleen N 等人。“尼拉帕尼单药治疗卵巢癌后期治疗（QUADRA）：一项多中心、开放标签、单组、2 期试验”。柳叶刀肿瘤学，第 20 卷，第 5 期，2019 年，第 636-648 页。Elsevier BV。3. Ray-Coquard，Isabelle 等人。“奥拉帕尼联合贝伐单抗作为卵巢癌一线维持治疗”。新英格兰医学杂志，第 381 卷，第25，2019，第 2416-2428 页。马萨诸塞州医学会。4. Miller, RE 等人。“ESMO 关于卵巢癌同源重组缺陷和 PARP 抑制剂益处的预测性生物标志物检测建议”。肿瘤学年鉴，第 31 卷，第 12 期，2020 年，第 1606-1622 页。爱思唯尔 BV。5. Tew, William P. 等人。“PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中的应用：ASCO 指南”。临床肿瘤学杂志，第 38 卷，第 30 期，2020 年，第 3468-3493 页。美国临床肿瘤学会 (ASCO)。
卵巢癌中的 PARP 抑制剂：克服耐药性......
PARP 抑制剂 (PARPi) 在卵巢上皮癌患者中的应用正在不断扩大，从用于复发性疾病转变为用于一线治疗。与此同时，越来越多的患者出现了获得性 PARPi 耐药性。对于原发性 PARPi 耐药性患者，迫切需要更好地了解耐药机制并找到克服这种耐药性的方法。联合疗法有可能克服先天性和获得性耐药性，通过与 PARPi 协同作用或通过恢复同源重组缺陷，通过替代策略靶向同源重组修复途径。我们讨论了 PARPi 耐药性的机制以及可能恢复 PARPi 敏感性的新型组合数据。
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。
双重靶向，新型PARP抑制剂研发的新策略
PARP抑制剂作为肿瘤治疗的标志性药物，能够以合成致死机制有效杀死肿瘤细胞，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等存在DNA修复缺陷的多种癌症。然而，随着临床试验的推进，PARP-1抑制剂的活性和适应症有限等局限性也逐渐显现出来。研究表明，一个分子如果能够同时抑制两个或两个以上肿瘤靶点，则可以因协同作用增强而更有效地预防和治疗癌症。为了弥补PARP抑制剂的不足、降低开发成本和克服药代动力学缺陷，人们开展了多项工作来构建用于肿瘤治疗的双靶向PARP抑制剂，本文对其作了简要综述。
PARP7负调节癌细胞中I型干扰素反应及其抑制作用触发抗肿瘤免疫
约瑟夫·戈兹吉特（Joseph M. Swiger，1 Danielle J. Blackwell，1 Christina R. Major，1星期四，1 Mario Niepel，1 Zachreneia A. Varsamis，1 Sunaina P. Nayak，1 Hellen Bamberg，1 Jan-Rung Mo，1 Jan-Rung Mo，1 W. David Church，1 Ahmed S. S. Ahmed S. Mady，1 Jeff Song，1 Luke Utley，1 Patricia E. Rao，Timothy 2。 02140，美国2 Patrics E. Consulting，Acton，MA 01720，美国联系人 *灌注：），hkeilhack@rizontx.com（H.K.）https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018
无论 BRCA 突变如何，巴曲昔芬和 PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中的协同作用
摘要。背景/目的：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）是经证实可治疗乳腺癌基因（BRCA）突变卵巢癌的靶向疗法之一。由于大多数卵巢癌都是 BRCA 野生型，因此有必要扩大 PARPis 的使用范围。在本研究中，我们将 PARPi、他拉唑帕尼和 IL-6 抑制剂巴曲昔芬结合起来治疗人类卵巢癌细胞。材料和方法：用他拉唑帕尼和巴曲昔芬作为单一疗法或联合疗法治疗人类卵巢癌细胞系 SKOV3、UWB1.289（BRCA1-null）和 OV75。检查了治疗对细胞活力、迁移、生长和菌落形成的影响。使用蛋白质印迹法研究可能参与两种药物抗肿瘤作用的途径。结果：他拉唑帕尼和巴曲昔芬联合用药对所有研究的细胞系均表现出协同抑制细胞活力、细胞迁移、细胞生长和细胞集落形成的作用。p-AKT、c-myc、p-ERK、ERα 的表达受到抑制，而 γ-H2AX 的表达受到诱导。结论：PARP 和 IL-6 联合抑制可能是治疗卵巢癌的有效方法，与 BRCA 突变状态无关。