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组蛋白 ADP 核糖基化促进 DNA 损伤中 PARP1 释放，从而增强对 PARP 抑制剂的耐药性
由于 PARP 抑制剂能够特异性地杀死无法通过同源重组修复 DNA 的肿瘤，因此聚（ADP - 核糖）聚合酶 1 (PARP1) 已成为癌症治疗的中心靶点。DNA 损伤后，PARP1 会迅速与 DNA 断裂结合并触发 ADP - 核糖基化信号。ADP - 核糖基化对于将各种因子募集到损伤部位以及及时将 PARP1 从 DNA 断裂中分离非常重要。事实上，在 PARP 抑制剂存在的情况下，PARP1 会被困在 DNA 断裂处，这是这些抑制剂细胞毒性的潜在机制。因此，任何影响捕获的细胞过程都被认为会影响 PARP 抑制剂的效率，可能导致接受这些药物治疗的患者产生获得性耐药性。DNA 损伤后有许多 ADP - 核糖基化靶点，包括 PARP1 本身以及组蛋白。虽然最近的研究报告称 PARP1 的自我修饰会促进其从 DNA 损伤中释放，但其他 ADP - 核糖基化蛋白对这一过程的潜在影响仍不清楚。本文，我们证明组蛋白 ADP - 核糖基化对于 PARP1 从损伤中及时消散也至关重要，从而导致细胞对 PARP 抑制剂产生耐药性。考虑到 ADP - 核糖基化与其他组蛋白标记之间的串扰，我们的研究结果为开发更有效的 PARP 抑制剂驱动的癌症疗法开辟了有趣的前景。
PARP1 调节乳腺癌中的 GATA3 介导的基因调控
系 生物医学科学 学位 哲学博士 在提交本论文以部分满足北达科他大学研究生学位的要求时，我同意本大学图书馆应免费提供本论文供查阅。我还同意，指导我论文的教授（如果教授不在，则由系主任或研究生院院长）允许我出于学术目的进行大量复制。双方了解，未经我的书面许可，不得为获取经济利益而复制、出版或以其他方式使用本论文或其中的任何部分。双方了解，在对我论文中的任何材料进行任何学术使用时，应给予我和北达科他大学应有的认可。
肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
结合数据驱动和基于结构的方法设计用于乳腺癌治疗的双重 PARP1-BRD4 抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP1）抑制剂通过合成致死彻底改变了许多具有 DNA 修复缺陷的癌症的治疗方法。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，同时扰乱溴结构域蛋白 4（BRD4）和 PARP1 的酶活性可显著增加癌细胞的死亡率。在此，我们开发了一种新颖的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双 PARP1-BRD4 抑制剂的设计。所开发的方法不是连接药效团，而是首先识别合并药效团（一组含酰胺的环系统），然后进一步从中优先考虑菲啶-6(5 H )-酮。基于此出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1表现出低微摩尔抑制活性，特别是对BRD4 BD1表现出强烈的抑制作用，IC 50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻止DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和乳腺癌细胞系表现出强大的抗增殖作用。总之，我们设计类先导分子的系统努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶标的抑制剂。■简介传统的药物发现主要侧重于设计对其主要靶标具有高度选择性和效力的化学实体。这种单靶点治疗策略强烈地遵循将疾病表型与特定蛋白质功能丧失联系起来的直接因果关系。 1 − 3 然而，疾病尤其是多因素疾病通常被认为是涉及多个目标的生理网络通路中的异常信号转导。 4 因此，基于网络药理学概念，5 化合物的多靶点谱在近几十年的药物发现过程中日益受到重视，并代表了治疗包括肿瘤学和神经退行性疾病在内的复杂和多因素疾病的有效策略。 6 − 9
HH102007是一种高度选择性且有效的PARP1抑制剂和诱捕器
HH102007在PARP1上的选择性比PARPS酶测定中的两种化合物都更好。我们还表明，与AZD9574相比，HH102007可以形成更紧密的PARP1-DNA捕获，从而使DNA损伤，免疫激活和癌细胞增殖的效力更高，为AZD5305。HH102007在MDA-MB-436异种移植物中以低于AZD9574的剂量达到了肿瘤回归，并在SUM149PT中与卡波丁蛋白结合使用了协同功效，对AZD9574不敏感。至于血液学毒性，高达25 mg/kg的HH102007不会降低大鼠的网状细胞，而AZD5305的aZD5305在1 mg/kg时会导致头对头比较的网状细胞减少。总而言之，HH102007是一种有效的PARP1抑制剂和捕获器，比AZ化合物都具有更好的选择性和治疗窗口。
全面的机器学习增强了基于结构的PARP1抑制剂的虚拟筛查
聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）是癌症治疗的有吸引力的治疗靶标。机器学习评分功能构成了发现新型PARP1抑制剂的有前途方法。使用来自对接活性标记的分子的半合成训练数据研究了尖端PARP1特异性的机器学习评分功能：已知的PARP1抑制剂，与生成图神经网络并确认的Intactives consective contp1抑制剂，难以抗解的诱饵。我们仅包括与训练集中的分子不同，进一步使测试集更加困难。使用五种监督学习算法以及从对接姿势和配体中提取的蛋白质指纹对这些数据集的全面分析，只有两个高度预测性的评分功能。使用PARP1特异性支撑矢量的回归剂，使用PLEC指纹时，在最困难的测试集（NEF1％= 0.588，10个重复的中位数）中获得了高归一化富集因子，并且比其他任何研究的评分函数，尤其是类似的尺寸尺寸的尺寸。科学贡献
2024; 20（5）：1602-1616。 doi：10.7150/ijbs.85526研究论文PARP1促进心脏再生和心肌细胞增殖
心肌梗塞会导致心肌细胞丧失，并且出生后耗尽的心肌细胞增殖能力会影响心脏修复过程，最终导致心力衰竭。这项研究旨在研究聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）在心肌细胞增殖和心脏再生中的作用。我们的发现表明，PARP1敲除心肌细胞增殖，心脏功能和疤痕形成受损，而PARP1过表达改善了根尖切除术的小鼠的心脏再生。机械上，我们发现PARP1与热（ADP-核糖基）ates相互作用，热休克蛋白90 Alpha家族B成员1（HSP90AB1）与HSP90AB1和细胞分裂周期37（CDC37）（CDC37）和细胞周期酶活性之间的结合增加，因此激活了心脏模拟细胞细胞细胞周期。我们的结果表明，PARP1通过HSP90AB1的聚（ADP-核糖基）促进心脏再生和心肌细胞增殖，从而激活心肌细胞细胞周期，这表明PARP1可能是治疗心脏损伤的潜在治疗靶标。
原始文章：parp1pred
癌症是全球死亡的主要原因，根据2020年全球癌症统计数据，2020年导致了超过1000万人的死亡。潜在的癌症疗法涉及通过抑制PARP-1靶向DNA修复过程。在这项研究中，使用非冗余的2018 PARP-1抑制剂构建了分类模型。简要地，通过12种指纹类型描述化合物，并使用随机森林算法以及各种采样方法构建。的结果表明，使用超采样方法的Pubchem产生了最佳性能，Matthews相关系数> 0.7，同时也提供了可预处的分子特征。此外，根据Gini指数确定的特征重要性表明，芳香/环/杂环部分，含氮的指纹和乙醚/醛/酒精部分对于PARP-1抑制很重要。最后，我们的预测模型被部署为称为PARP1Pred的Web应用程序，并在https://parp1pred.streamlitapp.com上公开可用，允许用户使用其笑容的符号作为输入来预测查询化合物的生物学活动。预计本文所述的模型将有助于发现有效的PARP-1抑制剂。关键字：PARP-1，DNA维修，机器学习，QSAR，WebServer，CheminInformatics