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World File Search SystemPARPI
Trodelvy®与PARPI疗法结合使用
•在第1B期中，有7名患者被招募并同时接受SG和Talazoparib；由于剂量限制性毒性（DLTS），终止了并发队列的进一步入学。SG和Talazoparib的顺序剂量在第1天和第8天推荐的SG 10 mg/kg的建议阶段2剂量（RP2D）可行，而Talazoparib则在21天循环的第15至21天每天1毫克。1•在第2阶段，确认的目标响应率（ORR；主要终点）为30.1％（所有部分响应[PRS]）。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.2个月零18个月。2•最常见的任何级别不良事件（AES）是贫血（92.3％；≥3级，34.6％），中性粒细胞减少症（88.5％； ≥3，80.7％），恶心（84.6％），疲劳（80.7％），疲劳（80.7％）和血管细胞细胞减少（65.3％）。有7例患者（26.9％）报告了与治疗相关的严重AES（TRAES）。2
PARP抑制剂的替代治疗途径和电阻的潜在机制
抽象的同源重组（HR）修复缺陷会损害基因组稳定性的适当维持，从而使癌细胞易于损失或抑制DNA修复蛋白，例如聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。 在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。 parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。 最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。 目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。 尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。 例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。 因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。此外，现在正在积极进行多项临床试验，以评估PARPI与其他抗癌疗法的新型组合，以治疗parpi抗性癌症。在这篇综述中，我们强调了有或没有BRCA1/2缺陷的PARP抑制剂的作用机理，并提供了正在进行的PARPI临床试验的概述。我们还回顾了基于PARPI的组合策略和PARP抑制剂耐药性的当前进展。
PARP抑制剂通过乳腺癌细胞中的NF-B-PTX3轴信号抑制血管生成模仿
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPI）是靶向疗法，可抑制参与多种细胞功能的PARP蛋白。parpi可以充当血管生成的调节剂；然而，乳腺癌中PARPI与血管生成模仿（VM）之间的关系尚不清楚。为了确定PARPI是否调节血管通道的形成，我们评估了Olaparib，Talazoparib和Veliparib的治疗是否抑制乳腺癌细胞系的血管通道形成。在这里，我们发现PARPI充当三重阴性乳腺癌细胞中VM形成的有效抑制剂，与BRCA状态无关。从机械上讲，我们发现PARPI触发并抑制NF-κB信号传导，从而导致VM抑制。我们进一步表明PARPI降低了血管生成因子PTX3的表达。此外，PTX3抑制了PARPI抑制的VM抑制作用。总而言之，我们的结果表明，通过靶向VM，PARPI可以为三重阴性乳腺癌提供一种新的治疗方法。
PARP 抑制剂通过 NF-B-PTX3 轴信号抑制乳腺癌细胞中的血管生成拟态
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）是一种靶向疗法，可抑制参与多种细胞功能的 PARP 蛋白。PARPi 可作为血管生成的调节剂；然而，PARPi 与乳腺癌中的血管生成拟态（VM）之间的关系仍不清楚。为了确定 PARPi 是否调节血管通道的形成，我们评估了奥拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼治疗是否会抑制乳腺癌细胞系的血管通道形成。在这里，我们发现 PARPi 可作为三阴性乳腺癌细胞中 VM 形成的强效抑制剂，与 BRCA 状态无关。从机制上讲，我们发现 PARPi 触发和抑制 NF- κ B 信号传导，从而抑制 VM。我们进一步表明 PARPi 降低了血管生成因子 PTX3 的表达。此外，PTX3 挽救了 PARPi 抑制的 VM 抑制。总之，我们的结果表明，PARPi 通过靶向 VM 可以为三阴性乳腺癌提供一种新的治疗方法。
卵巢癌中的 PARP 抑制剂：克服耐药性......
PARP 抑制剂 (PARPi) 在卵巢上皮癌患者中的应用正在不断扩大，从用于复发性疾病转变为用于一线治疗。与此同时，越来越多的患者出现了获得性 PARPi 耐药性。对于原发性 PARPi 耐药性患者，迫切需要更好地了解耐药机制并找到克服这种耐药性的方法。联合疗法有可能克服先天性和获得性耐药性，通过与 PARPi 协同作用或通过恢复同源重组缺陷，通过替代策略靶向同源重组修复途径。我们讨论了 PARPi 耐药性的机制以及可能恢复 PARPi 敏感性的新型组合数据。
PARP抑制剂，铂和免疫疗法在BRCA-Muthated Her2阴性乳腺癌患者中的功效：系统评价和网络荟萃分析
摘要：鉴于众多选择的可用性，例如基于铂的剂，聚合酶抑制剂（Parpis）和其他药物，乳腺癌患者的最佳治疗方案仍然有争议。我们包括了II期或III期RCT，除ORR和PCR的OR 95％CI外，OS，PFS和DFS的HR估计了HR 95％CI。我们确定了P分数的治疗组排名。此外，我们在TNBC和HR阳性患者中进行了亚组分析。我们使用R 4.2.0和随机效应模型进行了该网络荟萃分析。总共22个RCT符合条件，涉及4253名患者。在成对比较中，对于OS（在整个研究组和两个亚组中）以及PFS，PARPI +铂 +化学疗法优于Parpi +化学疗法。排名测试表明PARPI +铂 +化学疗法在PFS，DFS和ORR中排名第一。铂 +化学疗法的OS高于PARPI +化学疗法。PFS，DFS和PCR的排名测试表明，除了含有PARPI的最佳治疗方法（PARPI + Platinum + Chemo）外，第二和第三种治疗方法是铂单一疗法或基于铂的化学疗法。总而言之，PARPI +铂 +化学疗法可能是GBRCA突破BC的最佳制度。铂药在组合和单一疗法中表现出比PARPI更有利的效率。
BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
有效的张量网络状态的绝热制备
尽管PARP抑制剂（PARPI）现在构成了治疗同源重组有缺陷的癌症的护理标准的一部分，但从头开始并获得了抗性限制了其整体效率。以前，BRCA1-δ11Q剪接变体的过表达已显示出引起PARPI抗性。癌细胞如何实现增加的BRCA1-δ11Q表达尚不清楚。使用具有不同BRCA1突变的同基因细胞，我们表明HuWe1的降低会导致BRCA1-δ11Q和PARPI抗性的水平增加。这种效果是针对能够表达BRCA1-δ11Q的细胞（例如BRCA1外显子11突变细胞），在无法表达BRCA1-δ11Q的BRCA1突变体中也没有看到，也没有在BRCA2突变细胞中看到。以及增加外显子11突变细胞中BRCA1-δ11Q蛋白的水平，Huwe1沉默还恢复了RAD51核灶和铂盐耐药性。HuWe1催化结构域突变。这些结果表明，如何达到BRCA1-δ11Q和PARPI耐药性的水平升高，将HuWe1识别为PARPI耐药性的候选生物标志物，以评估未来的临床试验，并说明某些PARPI耐药机制如何仅在具有特定BRCA1突变的患者中起作用。
PARP抑制剂：临床相关性，作用机制和肿瘤抗性
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）家族在细胞过程中具有许多基本功能，包括调节转录，凋亡和DNA损伤反应。PARP1具有聚（ADP-核糖）活性，当通过DNA损伤激活时，增加了分支的PAR链以促进其他修复蛋白的募集，以促进DNA单链断裂的修复。PARP抑制剂（PARPI）是第一个批准的癌症药物，该药物专门针对BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌中的DNA损伤反应。从那时起，我们了解肿瘤对PARP抑制剂的敏化的机制以及扩大PARPI治疗其他几种癌症类型的方法的显着进步。在这里，我们回顾了PARPI的作用机理，肿瘤对PARPI的生物标志物的最新进展，PARPI疗法的临床进展，包括联合疗法的潜力和肿瘤耐药机制。
PARP 抑制剂在前列腺癌治疗中的应用
随着聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂的引入，前列腺癌 (PC) 治疗已达到一个里程碑。PARP 抑制剂 (PARPi) 可诱导单链和/或双链 DNA 断裂，导致缺乏功能性同源重组基因的癌细胞发生合成致死。大约 20% 至 25% 的转移性去势抵抗性前列腺癌患者存在 DNA 损伤修复基因突变，无论是体细胞突变还是生殖细胞突变。PARPi 在这些患者中的成功促使人们研究其在被归类为“BRCAness”的肿瘤中的潜力，BRCAness 指的是没有生殖细胞 BRCA1 或 BRCA2 突变的肿瘤。此外，有人提出雄激素受体信号传导与 PARPi 的合成致死之间存在联系。将基因突变测试纳入 PC 治疗算法是迈向精准和个性化医疗的重要一步，标志着该领域的首次尝试。本综述的目的包括了解 PARPi 在单药治疗和联合治疗中的作用机制、探索患者选择标准、讨论导致其获批的关键研究以及展望未来前景。然而，仍有许多未解问题，包括确定最能从 PARPi 中获益的患者群体、确定是将 PARPi 作为单药治疗还是联合治疗，以及找到在晚期或局部疾病中 PARPi 给药的最佳时机。为了解决这些问题，正在进行多项临床试验。