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特刊
“合成致死”被定义为两个单独基因同时发生的改变之间的遗传相互作用，导致细胞死亡。合成致死已成为设计联合疗法或新型抗癌药物的一种有前途的方法。PARP 抑制剂 (PARPi) 是第一种利用合成致死设计的临床抗癌药物，它们在治疗 BRCA1/2 突变型癌症方面取得了巨大成功。尽管 PARPi 是 BRCA1/2 突变型卵巢癌的一线维持疗法，但必需或从头耐药性阻碍了其临床疗效。因此，需要新的“合成致死”伙伴和靶点来设计新型抗癌疗法。此外，迫切需要有效的组合策略来克服 PARPi 耐药性。因此，本期特刊将接受包括但不限于基于“合成致死”的新型抗癌疗法、探索抗癌疗法的新机制、克服PARPi的新型组合策略以及抗癌药物的新型分子靶点和作用机制的投稿。
PARP 抑制剂在癌症靶向治疗和免疫治疗中的潜力
DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷会导致基因组不稳定，这是癌症的标志之一。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 参与各种 DDR 通路，在 DNA 损伤后决定细胞命运。PARP 易于用药，针对主要 DDR 相关 PARP、PARP1 和 PARP2 的 PARP 抑制剂 (PARPi) 目前已获准用于治疗多种肿瘤类型。抑制有效的 PARP1/2 依赖性 DDR 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞是致命的，尤其是乳腺癌 1 型易感蛋白 1 或 2 (BRCA1/2) 依赖性通路缺陷，同时允许健康细胞存活。此外，PARPi 通过增加基因组不稳定性、免疫通路激活和癌细胞上的 PD-L1 表达间接影响肿瘤微环境。因此，PARPi 可能会增强对免疫检查点抑制剂 (ICI)（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA4）的敏感性，从而为 PARPi-ICI 联合疗法提供理论依据。在这篇综述中，我们讨论了 PARP1/2 在细胞中发挥不同作用的复杂背景，并总结了 PARPi 从实验室到临床发挥作用的基本原理。此外，我们详细介绍了正在进行的临床试验的早期数据，表明 PARPi 和 ICI 具有协同作用。我们还介绍了治疗开发的诊断工具，并讨论了这种方法的未来前景和局限性。
前列腺癌的新组合（系统评价）
摘要：PARPI与电离辐射结合使用，已经证明了增强不同肿瘤细胞辐射敏感性的能力。理由是，暴露于辐射会导致DNA的物理和生化损害，从而促使细胞引发了三种主要的DNA修复机制。两个双链DNA断裂（DSB）修复途径：（1）非同源末端连接（NHEJ）和（2）同源重组（HR）； （3）单链DNA断裂（SSB）修复途径（基本切除修复，BER）。在这种情况下，PARPI可以通过利用BER途径来充当放射增感器。这种机制增强了复制叉崩溃的可能性，因此导致持续性DSB的形成。一起，PARPI和放射疗法的结合是一种有效的肿瘤学策略。这种组合证明了其在不同肿瘤中的效率。但是，在前列腺癌中，只有临床前研究可以支持它，最近是一项正在进行的临床试验。本文的目的是对PCA中使用PARPI和放射治疗（RT）的当前证据进行审查，并就此主题提供未来的见解。
PARP抑制剂和蛋白质与SLX4相互作用
PARP-1蛋白通过将XRCC1募集到修饰的DNA位置来参与单链断裂修复。当抑制PARP时，细胞依赖其他DNA修复机制，尤其是同源重组，以正确复制基因组信息，而无需进行致命性有丝线的风险。在具有同源重新组合的细胞中，例如BRCA1-或BRCA2突变的细胞，PARP抑制是致命的[1，2]。在2005年提供了这些描述后，合成致死性的概念出现，而PARP抑制剂（PARPI）的开发是为了治疗BRCA-Muthated患者，在该患者中，非癌细胞具有一个野生型等位基因，而癌细胞则是BRCA的定义，因此是特异性敏感的，因此具有特异性敏感性。几个PARPI已在临床上进行了研究，可用于治疗癌症患者（Olaparib，Rucaparib，Talazoparib，Niraparib和Veliparib（ABT-888））。有关PARPI的科学文献非常丰富（自2005年以来> 12,000篇论文），研究论文，临床试验和评论涉及有关作用机理，抗药性，临床活动以及新化合物的发展。最初认为PARPI的作用机理是对PARP1相关的单链破裂修复的“简单”抑制作用，随后出现更具毒性和更容易恢复的双链断裂。然而，真理要复杂得多，正如T. Helleday [3]已经讨论的那样，自从该出版物[4]开始。关于Parpi的许多知识仍然未知，它们的临床可能比今天所描述的要强。基于这些知识的工作促进了与PARPI活性和耐药机制有关的其他蛋白质的鉴定，并有助于发展与其他DNA相关蛋白（如RAD51 [5]和EZH2 [6]的药理抑制其他与DNA相关蛋白的相关策略[6]。特别是其他DNA修复的可能参与
lncRNA-PART1-PHB2轴的阻塞赋予对PARP抑制剂的抗性，并促进卵巢癌的细胞衰老 场景设置和强迫数据进行影响模型评估和影响归因于部门间影响模型的第三轮 5：2饮食会影响有或没有2型糖尿病的受试者的胰岛素分泌和灵敏度的标记 - 非随机对照试验 在地下地雷管理电池电动汽车（BEV）的消防安全 由大量元素制成的钠离子电池的前瞻性生命周期评估 基于属性的遥测数据共享 - 适应欧盟项目的国际业务模型：跨国协作中Uppsala模型的宏观和微观创建 福利技术的想象力和政治 用于多功能应用的基于物理壳聚糖的可持续涂料中的博士学位论文 进一步开发瑞典可持续林业指标 机器人技术和自主系统 使用终身自我适应性来处理基于学习的自适应系统中适应空间的漂移
parpi目前是几十年来治疗卵巢癌的最重要突破，并且已融入了卵巢癌的初始维持疗法中。然而，导致PARPI耐药性的机制仍然没有核定。我们的研究旨在筛选新的目标，以更好地预测对PARPI的耐药性并探索潜在机制。在这里，我们对TCGA卵巢癌队列中的铂敏感和抗铂抗性基团之间的差异表达基因进行了比较分析。分析表明，与TCGA-ov队列中抗铂的个体相比，LNCRNA Part1在铂敏感的患者中得到了高度表达，并在GEO数据集和Qilu医院队列中进一步验证。此外，部分1的上调与卵巢癌的有利预后正相关。此外，体外和体内实验表明，部分1抑制对顺铂和PARP抑制剂的耐药性并促进了细胞衰老。衰老细胞对化学疗法更具耐药性。RNA反义纯化和RNA免疫沉淀测定法显示了Part1和PHB2（一种至关重要的线粒体受体）之间的相互作用。敲低部分可以促进PHB2的降解，损害线粒体并导致细胞衰老。 救援分析表明，PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。 PDX模型被用于进一步确认发现。敲低部分可以促进PHB2的降解，损害线粒体并导致细胞衰老。救援分析表明，PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。PDX模型被用于进一步确认发现。总的来说，我们的研究表明，lncRNA Part1有可能成为逆转parpi抗性并改善卵巢癌预后的新颖目标。
FLAMES 显示了 senaparib 的维持活性...
聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 是一种靶向疗法，它改变了复发性卵巢癌 (OC) 患者的治疗模式，特别是那些携带乳腺癌基因 (BRCA) 突变 (BRCA m) 的患者。由于 75% 的 OC 患者表现为晚期疾病，并且 85% 的 OC 患者最终会复发，因此实现缓解并延长无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 是一项尚未满足的迫切需求。监测、流行病学和最终结果 (SEER) 估计，2023 年美国将有 19,719 例新的 OC 病例和 13,270 例死亡 (1)。多项试验已经确定将 PARPi 作为 BRCA 种系和体细胞突变或同源重组缺陷 (HRD) 的 OC 患者的标准治疗。 2018 年，SOLO-1 使奥拉帕尼在美国获得批准，成为种系和体细胞 BRCA m 患者一线维持治疗的首个 PARPi（2）。随后的 III 期试验，包括 PRIMA、PAOLA-1、VELIA、ARIEL 和 ATHENA- MONO，评估了 BRCA m 以上患者使用一线 PARPi 并与贝伐单抗联合治疗的情况（3-6）。PRIMA 促使美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2020 年批准了尼拉帕尼，无论其
PARP 抑制剂用于治疗小细胞肺癌及其与现有治疗方法整合的潜力
PARP 是一个蛋白质家族，它协调各种细胞过程，在 DNA 修复和基因组完整性方面发挥着重要作用。PARP1 可激活碱基切除修复 (BER)，以响应 DNA 单链断裂 (SSB)，其中 PARP1 与 SSB 结合并促进 DNA 修复蛋白的募集。当 PARP1 功能受损时，BER 过程会停止，并且由于复制叉不稳定而导致双链断裂 (DSB) 发生 (18)。因此，缺乏同源重组 (HR) DSB 修复途径的恶性肿瘤容易受到 PARP 抑制。PARPi 首次被证明对 BRCA1/2 突变的卵巢癌有效，而这些卵巢癌缺乏 HR (19)。随后，PARPi 的临床疗效扩展到其他携带 BRCA1/2 突变的组织学（19-27），其中大多数 PARPi 获得 FDA 批准用于治疗 BRCA1/2 突变的卵巢癌和乳腺癌（表 1）（30-37）。
CGA的简短通信激活通过TBK1-IRF3轴赋予PARP抑制剂抗性
摘要：目标：卵巢癌是全球死亡率最高的妇科肿瘤。尽管如此，化学抗性仍然是治疗卵巢癌的重要障碍。PARP抑制剂（PARPIS）是批准用于卵巢癌维持治疗的有效药物。然而，自然或获得的parpis的发展对卵巢癌治疗构成了重大挑战。方法：与PARPI抗性有关的CGA表达的公共数据库分析。CCK-8测定法用于确定细胞存活。QPCR分析，以确定基因表达和蛋白质激活状态。结果：对公共数据库的分析显示，在抗奥拉帕里抗性细胞和复发性卵巢肿瘤中，CGA的表达明显更高。此外，高CGA表达显着促进了卵巢癌细胞中的Olaparib耐受性。我们的发现表明，Olaparib处理诱导CGA下游的TBK1-IRF3信号轴的激活，从而导致I型干扰素的产生。这反过来激活NF-κB和IL-6-STAT3信号传导，导致炎症和PARPI耐药性。因此，靶向CGA有效抵消Olaparib的抵抗，并增强其在抑制癌细胞生长中的功效，最终导致细胞死亡。结论：我们的研究强调了CGA信号传导在卵巢癌细胞中介导PARPI耐药性中的关键功能。这些发现提供了针对CGA的有价值的新型治疗策略，以提高基于PARPI的疗效对卵巢癌的疗效。
映射PARP抑制剂响应的遗传相互作用网络
摘要遗传相互作用长期以来已经为我们对哺乳动物细胞中DNA损伤的配位蛋白和途径的理解提供了信息，但是对该系统尚未实现的遗传网络的系统询问尚未实现。朝向这个目标，我们测量了与PARP抑制剂（PARPI）响应有关的基因之间的147,153个成对相互作用。在这种量表上评估遗传相互作用，在有或没有暴露于PARPI的情况下，揭示了在正常生长过程中维持基因组稳定性的途径和复合物的等级组织，并在正常生长过程中定义的变化，这些变化是由于PARPI的细胞毒性剂量导致的DNA病变而发生的。我们发现了DNA修复基因之间的意外关系，包括最小化的AUNIP和BRCA1-A复杂基因之间的上下文特异性缓冲相互作用。因此，我们的工作为绘制哺乳动物细胞中差异遗传相互作用的基础建立了基础，并为将来的DNA修复和PARP抑制剂提供了全面的资源。
使用 Tempus TIME 程序进行超快速站点激活和受试者同意
NCI 指定癌症中心的主治医生收到了 Tempus Connect 通知，表明该医生的 4 期胰腺癌患者似乎符合针对罕见癌症突变患者的 PARPi（聚 ADP 核糖聚合酶）抑制剂研究的资格标准。尽管 NCI 指定癌症中心尚未启动这项特定研究，但附近一家具有研究经验的肿瘤诊所是 TIME 计划的一部分。使用 Tempus 即时激活模型，Tempus 在附近的肿瘤诊所快速启动了 PARPi 研究，使患者能够在离家较近的情况下参与试验。