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使用基于生理的药代动力学建模检查美国与欧洲维生素D指南之间的一致性
1以外的咨询有限公司14 Tytherington Park Road，Macclesfield，Cheshire，UK SK10 2EL 2 ELLIVERPOOL利物浦大学药理学与治疗系超过125 nmol/L的25-羟基维生素D与潜在毒性有关。使用基于生理的药代动力学模型，基于南非开普敦的一项随机对照试验，我们显示了2000 IU每日剂量，欧洲食品安全局建议将其作为安全剂量，预计将导致血清浓度超过125 Nmol/l threshold，其中一些儿童和青少年中有125 nmol/l阈值。这突出了不同准则与使用建模来弥合剂量和药代动力学之间的差距之间的不一致。简介维生素D代谢产物25-羟基维生素D（25（OH）D）的血清水平被广泛接受为维生素D状态的标志物。，工作定义包括缺乏症（<30 nmol/l），不足（30 - 50 nmol/l），适当度（50 - 125 nmol/l）（50 - 125 nmol/l）和潜在的毒性（> 125 nmol/l）[1-3] [1-3] [1-3] [1-3]。对于儿童（1-11岁）和青少年（12-18岁），内分泌学会建议补充经验性维生素D，以防止营养易人RICKET，并有可能降低呼吸道感染的风险[2]。在预防呼吸道感染的研究中评估了300 - 2000 IU之间的每日剂量，但内分泌学会建议不建议使用特定剂量[2]。根据欧洲食品安全局（EFSA）的说法，每天剂量至2000 IU对1-10岁的儿童安全[4]。作为第一步，一个有用的目标是通过药代动力学（PK）建模来检查NASEM和EFSA指南之间的一致性，该建模以公正的方式集成了无访问信息。到目前为止，据报道，慢性肾脏病[5]和肥胖和哮喘儿童的口服维生素D建模[6]。这些报告突出了基于体重的剂量选择方法的重要性。不幸的是，没有针对健康的孩子建立建模。，我们基于对南非开普敦健康学童的3年研究[7]，开发了一种基于生理的药代动力学（PBPK）模型[8，9]。性别和体重被用作协变量来预测不同隔室的体积，并且使用年龄范围的体重指数（ZBMI）来预测脂肪质量。在不同的论文中报告了该模型的发展和资格[10]。要检查一致性，我们的目标是评估血清25（OH）D在儿童（6-10岁）和青少年（11-17岁）的每日各种剂量下如何改变。生产快速
系统生物学PDF免费
系统生物学的第一门课程是为高级本科生和研究生设计的，以探索系统生物学领域。本书着重于计算模型及其对各种生物系统的应用。它介绍了代表系统生物学和合成生物学领域的前沿的建模，分子清单和案例研究的基础。这为执行标准系统生物学任务，了解现代文献并启动专门课程或项目提供了全面的背景和访问方法。系统生物学：综合介绍第三版本书是系统生物学的介绍，一个越来越多的领域，侧重于应用于各种生物医学现象的计算模型的设计和分析。首先要涵盖建模的基本原理，然后对将生物系统栩栩如生的分子清单进行回顾。这本书结束了案例研究，展示了系统生物学和合成生物学领域的前沿。文本探讨了医学和药物开发中生理建模，心脏功能和系统生物学等主题。它还深入研究了新兴领域，例如基于代理的和多尺度建模，生物设计原理，代谢通量分布，合成生物学，个性化医学和虚拟临床试验。在整本书中，读者将对系统生物学有一个全面的了解，包括访问执行标准任务，接触现代文学的方法以及启动专业项目的基础。本第三版已对文本进行了彻底的更新，为读者提供了该领域的最新知识和见解。新版本具有默认模块，限制周期，混乱，参数估计，基因调节模型表示，Michaelis-Menten Rate Law，不同类型的抑制作用，滞后，系统适应，非线性无效，PBPK模型和基本模式的主题。该格式将教学文本与对主要文献的参考结合在一起，并伴随着实践练习，以供经验和开放式问题进行反思。第1章讨论了生物系统，还原主义和系统生物学，强调了该领域交流的重要性。第2章研究数学建模，涵盖目标，输入，初始探索，模型选择，设计，结构，方程，参数估计，分析，诊断，一致性，鲁棒性，鲁棒性，探索，验证，验证，使用，应用，扩展，扩展，改进和大规模评估。Chapter 3 focuses on static network models, including strategies of analysis, interaction graphs, properties of graphs, small-world networks, dependencies among network components, causality analysis, mutual information, Bayesian reconstruction, application to signaling networks, static metabolic networks, stoichiometric networks, variants of stoichiometric analysis, metabolic network reconstruction, and metabolic control analysis.第5章通过涉及单个变量或几个变量的线性回归探索线性系统的参数估计。本章以测量基因表达及其定位的检查结束。Chapter 4 discusses the mathematics of biological systems, covering discrete linear systems models, recursive deterministic models, recursive stochastic models, discrete nonlinear systems, continuous linear systems, linear differential equations, linearized models, continuous nonlinear systems, ad hoc models, canonical models, more complicated dynamical systems descriptions, standard analyses of biological systems models, steady-state analysis, stability analysis, parameter灵敏度，系统动力学分析，限制周期和混乱的吸引子。它还涵盖了全面的网格搜索，非线性回归，遗传算法，其他随机算法，典型的挑战以及微分方程系统的结构识别。第6章讨论了基因系统，涵盖了DNA和RNA的主要教条，关键特性，化学和物理特征，大小，形状，基础，基础组成，复制，转录，翻译，调节，控制机制，基因的调控，蛋白质功能的调控，蛋白质功能，信号通路，基因网络，网络组成，组成，网络，组成，组成，组合和分析网络和分析。本书探讨了各种生物系统，包括DNA，基因和非编码DNA，以及真核DNA的填料和调节。RNA的一章深入到Messenger RNA（mRNA），转移RNA（tRNA），核糖体RNA（rRNA）和小RNA，然后讨论RNA病毒和基因调节。基因表达详细介绍，主题包括LAC操纵子，调节模式，转录因子和基因调节模型。以下各章关注蛋白质系统，讨论蛋白质的化学和物理特征，实验蛋白质结构的确定和可视化，酶，转运蛋白以及信号传导以及允许蛋白质。蛋白质，以及目前在蛋白质研究，蛋白质组学，结构功能预测，定位以及蛋白质活性和动态方面面临的挑战。代谢系统涵盖在第8章中，其中包括生化反应，基本反应的数学公式，速率定律，途径和途径系统。本章还讨论了生物化学和代谢组学，计算途径分析的资源，控制途径系统的控制，代谢组数据生成方法，采样，提取，分离，检测，检测，通量分析以及实验数据的动态模型。第9章探讨了信号系统，包括使用布尔网络和网络推理的信号转导网络的静态模型。信号转导系统以微分方程为模型，涵盖了诸如双重性和磁滞，两组分组信号系统，有丝分裂原激活的蛋白激酶级联反应，适应性和其他信号系统等主题。第10章深入人口系统，讨论了人口增长的传统模型，更复杂的增长现象，外部扰动下的种群动态，亚种群的分析，相互作用的人群，相位平面分析以及更复杂的人口动态模型。最后一章是酵母中基因组，蛋白质和代谢产物数据综合分析的案例研究。它回顾了模型的起源，讨论了酵母中的热应激反应，分析海藻糖周期，设计和诊断代谢途径模型，解释了葡萄糖动态，检查基因表达并介绍了多尺度分析和Multiscalar模型设计。第12章提供了使用心脏作为例证的生理建模的示例。它涵盖了量表和建模方法的层次结构，心脏解剖结构的基础知识，在各个级别（器官，组织，细胞）上建模目标，振荡的简单模型，振荡的黑盒模型以及从黑盒中的过渡到有意义的模型，包括电化学。本章讨论了系统生物学的各个方面，包括： *对心肌细胞电化学过程的生物物理描述 *静止的潜力和动作潜力以及这些过程的模型 *问题 *问题 *与重复心跳和失败的心脏相关的过程，并重点介绍了基于Biocartiol of Meciatoliviodial of Medial of Systrimic of Meciatolion of Medial of Systrologial Systems，涵盖了分子的范围：疾病以及个性化医学和预测性健康 *系统生物学在药物开发中的作用，从计算靶标和铅鉴定到使用动态模型的药代动力学建模和途径筛查，本章还深入研究了生物系统的设计原理，包括网络图案，操作原理，以目标为导向的操纵。它还通过代谢工程，基因回路和系统生物学在药物开发中的新作用来探讨合成生物学。最后，本章介绍了系统生物学中的新兴主题，例如： *对复杂疾病，炎症，创伤，生物的建模需求及其与环境的相互作用 *数据建模的研究管道对生物学理论或几种理论。