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World File Search SystemPCCA
通过调节假ex胶剪接模式来调节PCCA基因表达，以挽救丙酸酸血症中的酶活性
伪exon是非功能性内含子序列，可以通过深内核序列变化激活。激活中的伪exon包含在mRNA中，并干扰了正常的基因表达。PCCA C.1285-1416A> g变化激活伪exon，并通过在PCCA和PCCB中编码的丙酰基-COA羧化酶酶的指示引起严重的代谢性毒性酸血症。我们详细介绍了这种致病性伪exon活化事件，并确定HNRNP A1对于正常代表很重要。PCCA C.1285-1416A> g变化破坏了HNRNP A1结合剪接消音器，并同时创建剪接增强器。我们证明，通过剪接切换的反义寡核苷酸阻止这种调节区域可恢复正常的剪接，并挽救患者纤维细胞中的酶活性，并在由CRISPR基因创建的细胞模型中恢复了酶活性。有趣的是，PCCA伪exon具有上调基因表达的未插入潜力，因为健康组织显示出相对较高的纳入水平。通过阻止未激活的野生型假exon的包含，我们可以同时增加PCCA和PCCB蛋白水平，从而增加了异二次运动酶的活性。令人惊讶的是，我们可以从具有PCCA错义变体的患者纤维细胞中的残留水平中吸收酶活性，而且还可以从具有PCCB错过变体的患者中进行酶活性。这是丙酸血症的潜在治疗策略。
胆管癌 2020：机制和管理的下一个发展方向
胆管癌 (CCA) 是胆道系统中出现的一组多样化恶性肿瘤。根据解剖部位，CCA 分为三种亚型：肝内 (iCCA)、肝门部 (pCCA) 和远端 (dCCA) CCA 1、2（图 1）。值得注意的是，混合型 HCC-CCA 肿瘤被视为独立实体，是一种罕见的肝脏恶性肿瘤，兼具 iCCA 和 HCC 的特征，病程进展迅速，预后不良 3、4。iCCA 发生在二级胆管之上，而 pCCA 和 dCCA 之间的解剖学区别点是胆囊管的插入。pCCA 和 dCCA 也可以统称为“肝外”(eCCA) 5。在美国，pCCA 是最大的单一群体，约占所有 CCA 的 50–60%，其次是 dCCA
叙事评论：肝内胆管癌的当前管理和新颖的靶向疗法
胆管癌（CCA）是一种侵略性，尽管是罕见的胆管恶性肿瘤，这是由肝内或肝外胆管上皮细胞引起的。ccas根据原点的位置分为三个不同的类别：肝内（ICCA）出现在二阶胆管上方；脊期（PCCA）位于二阶胆管或普通肝管以下；远端（DCCA）发生在囊性管插入以下的公共胆管中（1,2）。PCCA和DCCA通常分组在一起，并称为“肝外胆管癌”（ECCA）（3）。ICCA代表了胆管癌的类别，不仅在解剖学上是不同的，而且具有其自身独特的分子和临床特征。因此，至关重要的是，ICCA的诊断，可用治疗方式，手术选择和整体预后与ECCA分开。
患者和临床医生组输入
胆管癌是一种罕见且侵略性的癌症，通常在晚期被诊断出，预后较差（Neumann等，2022）。肝内胆管癌（ICCA）是第二大常见的肝恶性肿瘤（Tsilimigras等，2020）。根据加拿大癌症统计数据，2019年有730人被诊断出患有胆管癌，这是加拿大最新统计数据的一年（加拿大癌症协会，2024年）。在自然界中发现所有肝胆管肿瘤中约有15％是肝内胆管癌（ICCA）（Pascale等，2023）。ICCA的全球发病率正在增加，预后仍然很差，5年的存活率为5％-20％（Neumann等，2022; Pascale等，2023; Brandi等，2024）。如果该疾病局部（尚未扩散到肝脏之外），则5年生存率是ICCA 23％；如果是区域ICCA（靠近肝脏或周围），则5年生存率为9％；如果遥远（转移），5年的生存率将急剧下降至3％（加拿大癌症协会，2024年）。不幸的是，一名接受采访后被接受采访的患者屈服于她的疾病，并在提交完成之前。胆管癌具有三种亚型，具体取决于位置：肝内胆管癌（ICCA）（ICCA），远端胆管癌（DCCA）和旁边的胆管癌旁边（PCCA）。DCCA和PCCA通常被分组为肝外胆管癌（ECCA）。pemazyre靶向了ICCA几乎完全发现的FGFR2融合突变（Vogel等，2024）。当患者见医生时，他们已经患有晚期疾病。症状通常在开始时含糊不清，从胃部不适，消化不良和腹部轻度疼痛不等。我们从采访的患者中反复听到这一点。诊断涉及身体病史和检查，血液检查，肝功能测试，CA19-9肿瘤标记测试，超声，CT和MRI扫描和活检（国家癌症研究所2024）。接受采访的患者的诊断如下：访谈的患者访问了以下诊断，以诊断其胆管癌：
umkc pharm.d。计划 - 药房选修方案
请在入学前检查所有课程描述，以了解所需的先决条件。可能不会每学期提供课程（即可能仅跌倒或仅春季）。查看OSA画布“班级时间表”文件夹的SOP学期注册说明，以获取有关可用性，级别要求和限制的更多信息。问题：联系学生事务办公室-Pharmacy@umkc.edu或816-235-1613。计划联系人是Diane Rohlman -Diane -Rohlman@uiowa.edu注：Pharm.D。学生必须在入学期间成功完成8个学时的选修课。在开始其高级药房实践体验（应用程序）之前。学生有望在第三年的春季学期结束之前完成8个选修学分。任何未根据需要完成选修小时的学生将不允许开始他们的第4年轮换。在UMKC药学院以外的潜在选择性选择 - 所需的药物d的任何UMKC，MSU和MU类。课程可能会在事先批准的情况下计入选修要求。将需要MU（仅夏季）和MSU的成绩单才能证明课程完成。下面您会找到一个按兴趣区域组织的UMKC课程清单。此列表并不详尽，只能用作开始探索选修选项的工具。注意：通过
里程碑4：生物多样性保护区
•拥有一个小型核心团队，讨论生物多样性保护区（BPZ），以使伯利兹渔业部（BFD），沿海地区管理局和研究所（CZMAI）和自然保护区（TNC）的组成。•寻求可能在2025/2026的截止日期。•如果BPZ剩余百分比，PCCA将在2026年进行。• Potential areas to place as BPZ: - Placencia Peninsula Lagoon - Goff's Caye - Bacalar Chico (to calculate areas with Banco Chinchorro, Bacalar Chico extending it to the trench near turneffe) - General use zone in the exclusive economic zone (EEZ) - Supporting data for the deep sea MAP as a transboundary MPA - Two (2) miles around all atolls that prohibits fishing of certain物种（中等保护，BFD提供的文件）•使用分析来协助容量。•要有两（2）轮公共咨询•与主要利益相关者会面，到2月底，提案草案（由BAS，BFD，CZMAI，Blue Bond和TNC组成的小组）•大型社区会议将由BFD建立。•小型本地会议将由Czmai建立。下一步
IDH 抑制剂在晚期胆管癌中的应用
胆管癌 (CCA) 是一组异质性肝胆肿瘤，预后不良，治疗选择有限。在过去十年中，基因组分析的出现已导致在 CCA 中识别出几种假定的可操作畸变，并且基因组表征在这些恶性肿瘤的管理中发挥着越来越重要的作用。因此，目前正在研究大量可靶向突变，并且最近已提出或发表了关于这种方法在 CCA 中的早期研究。其中，据报道约 15-20% 的肝内胆管癌 (iCCA) 患者存在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变，而这些畸变在肝门部 CCA (pCCA)、远端 CCA (dCCA) 和胆囊癌中较少见。值得注意的是，ClarIDHy III 期试验的最新结果进一步证明了分子靶向疗法在 CCA 中具有潜在优势，因为接受过治疗的 IDH1 突变患者接受 ivosidenib 治疗比接受安慰剂治疗更有益。然而，尽管该试验结果显示，使用 ivosidenib 治疗的 IDH 突变 CCA 患者的无进展生存期和总体生存期在统计学上显著改善，但关于 IDH 抑制剂在这种情况下的真正影响的几个问题仍未解决。在这篇综述中，我们将概述在 CCA 患者中使用 IDH 抑制剂的生物学原理以及这些分子靶向药物的当前临床意义。我们将重点介绍并批判性地讨论 ClarIDHy 最近发表的结果以及在这种情况下正在进行的临床试验。
外圆形圆形DNA
外染色体DNA（ECCDNA）经常携带扩增的癌基因。这项调查旨在检查ECCDNA在诊断出患有晚期胆管胆管癌（PCCA）的患者中的出现和作用，这些患者表现出明显的预后结果。在2021年6月至2022年6月接受第一线肝动脉输液化疗的患者中，选择了五名生存率差和五个效果更好的患者。将提取的ECCDNA放大以进行高通量测序。使用基因和基因组（KEGG）途径分析的基因本体论（GO）和京都百科全书分析与差异表达的ECCDNA相关的基因。差异表达的胆汁ECCDNA相关基因用于构建预后模型。在所有10例患者中，分别在胆汁和血浆中鉴定了总共19,024和3,048个ECCDNA。在胆汁中检测到的ECCDNA的浓度比血浆中的ECCDNA浓度高9倍。ECCDNA的染色体分布在胆汁和匹配的血浆之间相似。GO和KEGG途径分析显示，生存率较差的患者中有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和Wnt/β -Catenin途径的富集。根据由ECCDNA相关基因构建的预后模型，高危胆管癌患者的高危组显示出明显短的总生存期（P <0.001）。此外，高风险组的患者中免疫抑制细胞的锻炼程度较高。总而言之，可以在
胆管癌的新辅助治疗
胆道癌（BTC）组成了一组侵略性和罕见的恶性肿瘤，在肝脏外部或肝脏内发生。BTC包括胆管癌（CCA），胆囊癌（GBC）和Vater癌的ampulla（AVC）；根据“历史”解剖学分类，CCA进一步细分为肝外胆管癌（ECCAS） - 包括远端（DCCA）和脊期（PCCA）和肝内胆管胆管癌（ICCA）。值得注意的是，这些亚型反映了生物学，流行病学，预后和治疗策略的不同特征。尽管手术切除仍然是CCA患者的唯一潜在治疗方法，但只有一小部分病例就可以进行根本手术。此外，已经观察到，在探索性剖腹手术期间，发现多达50％的被认为可切除的患者无法切除。此外，即使经过根治性的手术，复发率也很高。新辅助治疗是在这种情况下的一种吸引人的方法，在这种情况下，这种治疗策略有可能改善局部和遥远的控制，以实现R0切除并防止远处转移。但是，目前很少有数据支持CCA中的新辅助治疗，并且几个问题仍未得到解决，包括在该疾病早期阶段的全身治疗活动，最佳的治疗开始时间，患者选择和新辅助治疗的长度。在这篇综述中，我们将讨论有关CCA新辅助系统治疗的可用数据，并在此环境中强调了未来的方向，并特别关注最近发布的数据以及正在进行的和正在进行的招聘试验。
胆道癌临床治疗方法现状
根据胆道癌的上皮来源部位，胆道癌 (BTC) 包括肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部和远端胆管癌 (pCCA 和 dCCA) 以及胆囊癌。BTC 是高度侵袭性的肿瘤，由于转移广泛和复发率高，预后不良。手术是典型的治愈性治疗方法，但治愈的基础取决于原发肿瘤的解剖位置，只有少数患者（约 30%）有需要手术的指征。同样，只有一小部分经过精心挑选的早期 iCCA 患者不适合肝切除术，才可以选择肝移植。化疗、靶向治疗和免疫治疗是晚期或无法切除疾病患者的主要治疗选择。基于全基因外显子组和转录组测序，已经准确描述了每种胆管癌亚型的遗传背景。因此，精准医疗在靶向治疗中被确定为针对具有独特分子改变的不同患者亚群。免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂 (ICI)，被确定为少数特定患者的抗肿瘤反应。目前的研究表明，过继细胞疗法的免疫疗法代表了血液和实体肿瘤恶性肿瘤的一种有前途的方法，但需要临床试验来验证其在 BTC 中的有效性。在此，我们回顾了 BTC 治疗的进展，根据胆管癌的解剖亚型和胆管癌进展的基因驱动因素对患者进行分层，并比较了化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效和安全性，这将有助于设计个性化治疗。