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早期PCSK9抑制剂应用对NSTE-ACS患者PCI后炎症水平和微循环功能的原始文章
摘要：目的：在早期应用经皮冠状动脉干预（PCI）后，早期应用前蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9（PCSK9）抑制剂后，研究炎症水平和微循环功能，在非ST段的非ST段急性抗冠状动脉综合征（NSTE-ACS）中。方法：这是一项回顾性研究。在2019年12月至2021年12月之间，将有120名NSTE-AC患者接受了河畔河畔中药的PCI人民医院，通过基于Web的随机化系统随机分为一个对照组（60例）用Atorvastatin或PCSK9抑制剂组（60例）治疗的对照组（60例）。治疗6个月后，评估了以下MEA SURRES的组间差异：甘油三酸酯（TG），总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），LDL-C），LIPOPOROTOTIN（LP（LP（A）[LP（A）[LP（a）[LP（a）] （HS-CRP），肿瘤坏死因子-Alpha（TNF-α），白介素-6（IL-6），微循环耐药性指数（IMR），心肌梗塞肌肉梗死肌肉拨号灌注（TMPG）的血栓形成（TMPG），主要的不良心血管疾病（MACES）和反式反应。结果：经过6个月的治疗后，TG（P = 0.037），TC（P <0.001），LDL-C（P <0.001），LP（a）（p <0.001），HS-CRP（p <0.001），TNF-α，TNF-α（p <0.001）（p <0.001），以及p <0.001）是PC <0.001级别（P <0.001）（PC <0.001）（PC <0.001）（PC）抑制剂组比对照组中。TMPG 3级（P = 0.04）在PCSK9抑制剂组中的发生频率要高于对照组。未观察到MAC（P> 0.05）或不良反应（P> 0.05）的组间差异。结论：与单独汀类药物相比，NSTE-ACS患者PCI后PCSK9抑制剂与他汀类药物相比可改善炎症水平和微循环功能，并且该策略值得临床关注。
切应力、促炎细胞因子和 LOX-1 的作用
摘要 PCSK9 降解低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 受体，随后增加血清 LDL 胆固醇。临床试验表明，抑制 PCSK9 可有效降低 LDL 胆固醇水平并减少心血管事件。PCSK9 抑制剂还可以减轻动脉粥样硬化的程度。最近的研究表明，PCSK9 由血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌。PCSK9 诱导巨噬细胞、肝细胞和多种组织中促炎细胞因子的分泌。PCSK9 调节 Toll 样受体 4 表达和 NF-j B 活化以及细胞凋亡和自噬的发展。PCSK9 还以相互促进的方式与氧化 LDL 受体-1 (LOX-1) 相互作用。这些观察结果表明 PCSK9 与炎症相互交织，与动脉粥样硬化及其主要后果——心肌缺血有关。这种关系为使用 PCSK9 抑制剂预防动脉粥样硬化和相关临床事件提供了基础。
沉默基因可以降低胆固醇
在 Hepa 1-6 Pcsk9 tdTomato 细胞中进行的体外筛选表明，基于 ZFP 的 ETR 是 Pcsk9 表观沉默的最有效平台。a，左上角，用于比较 Hepa 1-6 Pcsk9 tdTomato 细胞系中不同 ETR 平台效率的实验程序图。右上角，Hepa 1-6 Pcsk9 tdTomato 细胞系的示意图，其中 TAV2A- tdTomato 盒式磁带以框架内的方式靶向 Pcsk9 的最后一个外显子。右下角，不同 ETR 平台的示意图，显示它们与 Pcsk9 启动子区域的 CGI 的相对结合。图片来源：Nature (2024)。DOI: 10.1038/s41586-024-07087-8
2023; 19（7）：2270-2288。 doi：10.7150/ijbs.81415研究论文药物重新利用Flubendazole以通过PCSK9依赖性抑制抑制肿瘤性
肝细胞癌（HCC）是世界上最致命的恶性肿瘤之一。它的预后较差，缺乏有效的疗法，特别是对于晚期癌症患者，表明迫切需要新的疗法和新的治疗靶标。在此，通过筛选美国食品和药物管理药物文库针对HCC细胞系进行筛查，我们确定了传统的驱虫药物Flubendazole可以在体内和体外显着抑制HCC细胞。RNA序列分析和细胞热偏移测定法表明，Flubendazole通过直接靶向降低了PCSK9蛋白的表达。证明PCSK9在HCC组织中的表达增加与预后不良相关，而Flubendazole的抑制能力有选择地依赖于PCSK9的表达。PCSK9敲低消除了氟班达唑在HCC中的抗肿瘤作用。机械上，Flubendazole抑制了PCSK9诱导的刺猬信号通路，从而导致平滑（SMO）和GLI家族锌指1（GLI1）的下调。此外，发现仅在体内和体外对lenvatinib进行HCC治疗的氟此类更有效。这些发现揭示了Flubendazole对HCC的治疗潜力，并提供了有关新的重新塑造药物和癌症治疗靶标的线索。
proprotein转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型抑制
在仅12年的时间内发现了前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin型9型（PCSK9）及其转化为批准的治疗靶标，这突出了如何将遗传学见解用于智能治疗创新。1–3旅程始于2003年，当时Abifadel等人。发现了一群具有常染色体显性高胆固醇血症的法国人，在典型家族性高胆固醇基因中没有突变（例如，LDL受体[LDLR]和载脂蛋白B100 [APOB]）。4后来发现这些人在PCSK9中具有功能突变，现在被理解为胆固醇稳态的关键调节剂。4作为PCSK9功能增益突变导致LDL胆固醇（LDL-C）的惊人升高，可以想象PCSK9中的功能损失（LOF）突变会导致LDL-C水平很低。 Cohen和Hobbs在达拉斯心脏研究中调查了这一假设，通过对LDL-C非常低（定义为<58 mg/dl）的PCSK9进行测序。5研究者发现，那些无义突变（Y142X和C679X）导致PCSK9 LOF的人将LDL-C降低40％。5在ARIC队列中也进行了类似的研究，其中PCSK9（Y142X和C679X）中的无意义LOF突变在2.6％的黑人参与者中发现，PCSK9（R46L）的序列变化发生在3.2％的白人参与者中，对应于LDL-C-C的3.2％，相对于LDL-C降低了28％和15％的相应。6此外，这些中等的LDL-C中的这些适度减少转化为黑色和
含胆固醇血症治疗
含硅烷是一种合成的小干扰RNA（siRNA），可通过沉默PCSK9 mRNA的反式来抑制肝细胞中丙蛋白转化酶枯草蛋白/ kexin 9（PCSK9）的产生。这种机制的结果是PCSK9合成的降低，导致LDL受体降解，从而导致更多的LDL RE ceptor可从循环中清除LDL胆固醇（LDL-C）。Chanciran在2021年获得FDA批准，并于2020年获得EMA批准。包含Siran使用的指示是饮食和他汀类药物疗法的辅助治疗，用于治疗原发性高脂血症的成年人，包括那些杂合家族性高胆碱促性血症的辅助性，以减少LDL-C。 Chanciran证明了一致的LDL-C在44-54％的范围内降低。此外，与安慰剂相比，已证明Chandisiran是一种安全的药物，有明显或严重的不良事件的迹象。含硅烷作为初始皮下剂量，然后在3个月和此后每6个月进行一次泥炭剂量。
PCSK-9抑制剂和心血管结局
proprotein转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂已批准用于治疗血脂异常。但是，缺乏对靶向PCSK9的最有效的PCSK9疗法的知识，该疗法针对心血管（CV）事件的高风险受试者的二级预防。因此，本研究旨在评估随机对照试验（RCT）中抗PCSK9抗体的功效和安全性。对可用文献进行了全面的综述，以识别RCT，以比较使用PCSK9抑制剂与安慰剂或ezetimibe的使用，以预防他汀类药物背景治疗患者的CV事件的次要预防。全因死亡率是主要疗效终点，而严重的不良事件是关键的安全结果。使用了一个随机效应模型，并以相应的95％置信区间（CI）表示数据作为风险比（RR）或风险差异。使用Cochran的Q测试确定了出版物的异质性，并使用漏斗图对出版物偏见进行了视觉检查。使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）创建的研究的关键评估清单评估了所有选择的研究质量。包括41个研究（76,304例患者：evolocumab上的49,086例，alirocumab上的27,218例），从2010年到2023年，它们的出版时间跨越了。总体而言，PCSK9抑制剂和对照组之间的CV和全因死亡率没有明显差异。然而，与对照相比，使用alirocumab的使用与全因死亡的风险降低有关，但没有降低。每种药物，evolocumab和alirocumab，显着降低了心肌梗塞（MI），冠状动脉血运重建和缺血性中风的风险。In comparison to the control therapy, the risk of major detrimental sequelae was significantly reduced by alirocumab therapy in the subgroup analysis of each PCSK9 inhibitor, whereas evolocumab treatment did not demonstrate significant differences (RR = 0.88; 95% CI = 0.72-1.04; evolocumab: RR = 0.99; 95% CI = 0.87-1.11).evolocumab和alirocumab都是耐受性良好的安全药物，可显着降低低密度脂蛋白（LDL）水平。
用于多重基因的多功能非病毒传递系统...
心血管疾病仍然是全球范围内导致死亡的主要原因，其中血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平高（或称高胆固醇血症）和血浆甘油三酯水平高（或称高脂血症）是风险的主要决定因素。[1,2] 降低胆固醇是一个有吸引力的治疗目标，LDL-C 降低 30-40% 与心血管疾病风险同时降低相关。[3] 他汀类药物是目前的标准治疗方法，由于不耐受和增加剂量的副作用，10-20% 的高危患者群体被忽视，这促使人们从遗传学角度寻找替代品。 [3,4] 当前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 的功能获得性突变被确定为常染色体显性高胆固醇血症的病因，导致患者的 LDL-C 水平升高和早期冠心病 (CHD) 时，人们发现了第一个心脏保护基因靶点。[5] PCSK9 的功能丧失序列变异导致 LDL-C 水平显著降低 (40%) 和 CHD 降低 88%。[6] PCSK9 是一种在肝脏中表达的 LDL 受体 (LDLR) 拮抗剂，因此过表达会导致 LDL 受体减少，并降低血浆中的 LDL-C 清除率。[7] 针对 PCSK9 的单克隆抗体被认为是解决他汀类药物尚未满足的重大需求的潜在解决方案。 [8] 然而，PCSK9 抗体（例如 alirocumab）在临床试验中表现出不良反应，包括注射部位反应、神经认知事件、眼科事件和抗药抗体产生。[9] 小干扰 RNA（siRNA），例如 inclisiran，已被开发用于提供与抗体疗法类似的心脏保护作用。[10] 虽然这些 siRNA 能够显著下调 PCSK9，但与这种基因操作方式相关的高脱靶效应仍然令人担忧。CRISPR/Cas9 介导的基因破坏为更高精度、更低频率的治疗提供了一种替代方案。[11]