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World File Search SystemPCSK9
2021-2022 年获批的新药
nclisiran 是一种寡核苷酸，与三天线 N-乙酰半乳糖胺碳水化合物结合，有助于药物与肝脏肝细胞上表达的脱唾液酸辅蛋白受体结合。当 inclisiran 被肝细胞吸收后，inclisiran 会与 RNA 诱导沉默复合物 (RISC) 结合，这是一种核糖核蛋白复合物，主要在基因沉默和调控中发挥作用。单链 RNA 可作为 RISC 的模板，以确定适当的信使 RNA 补体。RISC 还可以激活核糖核酸酶 (RNase) 并切割目标 mRNA。2 将 inclisiran 掺入 RISC 会通过靶向切割 PCSK9 特异性 mRNA 来破坏 PCSK9 翻译。这种切割导致肝脏 PCSK9 产生减少，从而导致 LDL 受体增加
Aron Jaffe，高级副总裁，研究主管
mPCSK9，在部分肝切除术后仍能保持持久性（Cappellutti 等人，ASGCT 2023）– Chroma 的 PCSK9 表观遗传编辑器具有高度特异性
ajtr0145181.pdf
摘要：目的：抑制前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin型9（PCSK9）是否促进了他汀类药物治疗个体中冠状动脉粥样硬化斑块的回归仍然不清楚。这项研究检查了与他汀类药物疗法相比，PCSK9抑制剂与他汀类药物疗法相比是否可以增加动脉粥样硬化斑块的消退。方法：PubMed，PubMed，对照试验的Cochrane Central登记册（中央），DA TABase临床试验和科学网络进行了搜索，以报告使用毒素患者使用血管内超声检查（IVUS）或光学相干性同学（ICT）的PCSK9抑制剂的冠状动脉粥样硬化斑块。随机效应/固定效应模型的加权平均差异（WMD）用于池数据，以满足我们从纳入的研究获得的纳入标准。Results: When compared with statin therapy alone, pooled studies revealed that PCSK9 inhibitors combined with statin therapy significantly decreased percent atheroma vol ume (PAV) (WMD: -1.06%, 95% confidence interval [CI]: -1.39 to -0.73; P<0.001) and total atheroma volume (TAV) (WMD: -6.38 mm 3 , 95% CI：-10.12至-2.64;Moreover, the fibrous cap thickness (FCT) of the coronary atherosclerotic plaque increases to 21.31 um (WMD: 21.31, 95% CI: 7.08 to 35.53, P<0.001), and the maximum lipid arc decreases 10.9° (WMD: -10.9, 95% CI: -15.24 to -5.34, p <0.001）。结论：在我们的系统综述和荟萃分析中，发现与他汀类药物疗法结合使用的PCSK9抑制剂比单独使用他汀类药物治疗更有效，仅通过降低PAV，TAV和增加FCT，最大脂质弧来减少冠状动脉斑块的进展。
家族性高胆固醇血症和急性冠状动脉综合征：新诊断和预后的边界中的微生物群 - 免疫轴
摘要：家族性高胆固醇血症是一种常见的遗传疾病，倾向于早期发作动脉粥样硬化心血管疾病（CVD）。治疗的主要目的是减少LDL胆固醇，目前的治疗通常由他汀类药物，ezetimibe和PCSK9抑制剂组成。不幸的是，由于许多原因，降低LDL胆固醇可能很难，例如人群中对他汀类药物治疗的反应变化或某些疗法的高成本（即PCSK9抑制剂）。除了传统的治疗外，还可以使用其他策略。最近认为肠道菌群在慢性系统性炎症中起作用，因此在CVD中起着作用。几项研究，尽管它们仍然是初步的研究，但通过多种机制认为营养不良是各种CVD的危险因素。在这篇综述中，我们提供了有关肠道菌群与家族性高胆固醇血症之间复杂关系的当前文献的更新。
evkeeza®（evinacumab-dgnb）
进行初始治疗，所有以下所有方法：o诊断HOFH或与脂质专家（例如心脏病专家，内分泌学家，脂质专家/脂质学家）在HOFH管理方面经历的； o基于以下一项确认HOFH诊断：提交医疗记录（例如图表注释，实验室值），确认了LDLR，APOB，PCSK9或LDLRAP1基因基因座的两个突变等位基因的遗传确认；或以下两项： - 预处理LDL-C大于400 mg/dl，以及 - 以下一个：•10岁之前的Xanthoma；或•父母双方的杂合家族性高胆固醇血症（HEFH）的证据，以及以下一个：患者年龄少于10岁；或患者尽管两者都无法实现<100 mg/dl的LDL-C目标： - 以下一项（有关Medicare评论，请参阅CMS部分*）：•目前对患者进行最大耐受性他汀类药物治疗以及Ezetimibe的治疗；或•患者无法忍受他汀类药物疗法，这是由以下无法忍受和持续的一种（即超过2周）的症状所证明的：o肌痛[没有肌酸激酶（CK）升高的肌肉症状]；或o肌炎（CK高度的肌肉症状<正常[ULN]的上限10倍）；或o患者在病历中记录的所有他汀类药物的禁忌症；或o患者患有横纹肌溶解或肌肉症状，毒ck高度> 10倍ULN，并且 - 以下一项（有关Medicare评论，请参阅CMS部分*）：•患者已接受PCSK9治疗或对PCSK9治疗没有反应；或
家族性高胆固醇血症中主动脉瓣狭窄
家族性高胆固醇血症是一种常染色体主导的疾病，其特征在于utero内寿命以来为异常高的低密度脂蛋白浓度。它是由低密度脂蛋白受体（在80％的病例中），载脂蛋白B和前蛋白转化蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）基因引起的。家族性高胆固醇血症影响全球约3000万受试者[1]。存在两种形式：纯合形式（HOFH）的特征是具有两个突变的等位基因和het-杂合形式（HEFH），它通过具有一个突变的等位基因。HOFH的患病率约为一百万分之1，并且预后比HEFH差得多，HEFH的患病率为300分之1 [2]。尽早检测和治疗家族性高胆固醇血症对于防止心脏动脉粥样硬化疾病（尤其是冠状动脉疾病）的发展至关重要。疗法包括饮食改良，药物（汀类药物，ezetim- Ibe，PCSK9抑制剂）和脂质的长止语化。除了冠状动脉疾病外，在患有家族性高胆固醇血症的人中，主动脉瓣狭窄也更为普遍。
通过 Cas13d- 调节代谢功能...
体内 RNA 敲低在疾病建模和治疗方面具有巨大潜力。尽管 CRISPR/Cas9 介导的永久性敲除靶基因的方法层出不穷，但针对 RNA 进行破坏的策略在治疗获得性代谢疾病（当不适合永久性修改基因组 DNA 时）和 RNA 病毒感染疾病（当没有致病 DNA 时，例如 SARS-Cov-2 和 MERS 感染）方面具有优势。最近，RNA 靶向 CRISPR 效应物 Cas13d 家族已被证明能够在体外实现对哺乳动物细胞中细胞 RNA 的强效下调（Konermann 等人，2018 年）。在各种 Cas13d 亚型中，CasRx（RfxCas13d）在 HEK293T 细胞中表现出最强的 RNA 敲低效率（Konermann 等人，2018 年）。然而，Cas13d 的 RNA 靶向活性仍需在体内进行验证。在本研究中，CasRx 系统被证明可以在小鼠肝细胞中有效且功能性地敲低与代谢功能相关的基因，包括 Pten 、 Pc- sk9 和 lncLstr 。CasRx 介导的多个基因同时敲低也可以通过 sgRNA 阵列实现，这为调节复杂的代谢网络提供了一种有用的策略。此外，AAV（腺相关病毒）介导的 CasRx 和 Pcsk9 sgRNA 递送到小鼠肝脏中成功降低了血清 PCSK9，从而显着降低血清胆固醇水平。重要的是，CasRx 介导的 Pcsk9 敲低是可逆的，并且 Pcsk9 可以反复下调，这为可逆地调节代谢基因提供了一种有效的策略。本研究提供了一个成功的概念验证试验，表明有效和调控性地敲低目标代谢基因，以实现肝脏中的设计代谢调节。代谢调节基因的靶向抑制通常用于建模和开发代谢疾病的治疗方法（Moller，2012 年）。近年来，使用各种调节剂实现了许多代谢调节策略，包括许多小分子化合物、核酸和治疗性多肽/蛋白质，靶向单个或多个特定分子产物，如酶、循环蛋白、细胞表面受体和细胞 RNA（Moller，2012 年）。代谢调控的应用
临床医学
• Praluent (alirocumab) • Repatha (evolocumab) PCSK9 inhibitors are approved by the Food and Drug Administration (FDA) as adjunctive therapy or alone for the lowering of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in adults with primary hyperlipidemia, including heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH).PCSK9抑制剂也获得了FDA批准用于纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）的个体，并降低患有既定心血管疾病的成年人心血管事件的风险。repatha在10岁及以上患有HEFH或HOFH的个体中有儿科指示。PRALUENT具有儿科指示，可用于与HEFH 8岁及以上的个体辅助治疗。家族性高胆固醇血症是由遗传突变引起的遗传病，该疾病在早期引起高水平的LDL-C。家族性高胆固醇血症（FH）有两种类型。杂合FH（HEFH）是在200至250个人中大约有1个发生的更常见的类型。患有HEFH的个体有一个改变胆固醇调节基因的副本。纯合FH（HOFH）是罕见，更严重的形式，发生在大约300,000至400,000个个人中。患有HOFH的个体有两个改变胆固醇调节基因的副本。HOFH会导致LDL-C水平高于正常水平的六倍以上（例如，650-1,000 mg/dl）。通过对LDL-C分解代谢至关重要的一个基因中的一个或多个突变的遗传证实来确认家族性高胆固醇血症的确定性诊断。如果无法获得遗传测试，则可以通过基于LDL-C水平，临床表现和家族史的临床标准来确定诊断。在临床环境中，除了健康的生活方式干预措施外，他汀类药物被认为是一线药物疗法，在需要治疗异常胆固醇的个体中。其他脂质降低疗法应被视为需要额外胆固醇或不能忍受中等至高剂量的他汀类药物的个人的二线选择。2018年，美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学院（ACC）发布了有关血液胆固醇管理的指南。在非常高风险的ASCVD中，该指南建议考虑到LDL-C保持大于或等于70 mg/dl时，请考虑在他汀类药物治疗中添加非他汀类药物。ezetimibe是第一个考虑添加到最大耐受性汀类药物疗法中的药物。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用，LDL-C保持大于或等于70 mg/dl，则可以考虑添加。2018 AHA/ACC指南建议使用大于或等于100 mg/dl的LDL-C阈值，以考虑在患有严重原发性高胆固醇血症的个体中添加非状态毒素。ezetimibe是第一个考虑增加治疗的非状态蛋白。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用LDL-C大于或等于100 mg/dl，可以考虑添加。在2022年，ACC发布了有关非状态蛋白疗法在LDL-C降低的作用的专家共识决策途径。ezetimibe和/或PCSK9单克隆抗体是第一个在非常高风险的ASCVD中，该途径建议当LDL-C保持大于或等于55 mg/dl时，考虑在他汀类药物治疗中添加非状态治疗。
医学药物临床标准
• Praluent (alirocumab) • Repatha (evolocumab) PCSK9 inhibitors are approved by the Food and Drug Administration (FDA) as adjunctive therapy or alone for the lowering of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in adults with primary hyperlipidemia, including heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH).PCSK9抑制剂也获得了FDA批准用于纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）的个体，并降低患有既定心血管疾病的成年人心血管事件的风险。repatha在10岁及以上患有HEFH或HOFH的个体中有儿科指示。PRALUENT具有儿科指示，可用于与HEFH 8岁及以上的个体辅助治疗。家族性高胆固醇血症是由遗传突变引起的遗传病，该疾病在早期引起高水平的LDL-C。家族性高胆固醇血症（FH）有两种类型。杂合FH（HEFH）是在200至250个人中大约有1个发生的更常见的类型。患有HEFH的个体有一个改变胆固醇调节基因的副本。纯合FH（HOFH）是罕见，更严重的形式，发生在大约300,000至400,000个个人中。患有HOFH的个体有两个改变胆固醇调节基因的副本。HOFH会导致LDL-C水平高于正常水平的六倍以上（例如，650-1,000 mg/dl）。通过对LDL-C分解代谢至关重要的一个基因中的一个或多个突变的遗传证实来确认家族性高胆固醇血症的确定性诊断。如果无法获得遗传测试，则可以通过基于LDL-C水平，临床表现和家族史的临床标准来确定诊断。在临床环境中，除了健康的生活方式干预措施外，他汀类药物被认为是一线药物疗法，在需要治疗异常胆固醇的个体中。其他脂质降低疗法应被视为需要额外胆固醇或不能忍受中等至高剂量的他汀类药物的个人的二线选择。2018年，美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学院（ACC）发布了有关血液胆固醇管理的指南。在非常高风险的ASCVD中，该指南建议考虑到LDL-C保持大于或等于70 mg/dl时，请考虑在他汀类药物治疗中添加非他汀类药物。ezetimibe是第一个考虑添加到最大耐受性汀类药物疗法中的药物。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用，LDL-C保持大于或等于70 mg/dl，则可以考虑添加。2018 AHA/ACC指南建议使用大于或等于100 mg/dl的LDL-C阈值，以考虑在患有严重原发性高胆固醇血症的个体中添加非状态毒素。ezetimibe是第一个考虑增加治疗的非状态蛋白。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用LDL-C大于或等于100 mg/dl，可以考虑添加。在2022年，ACC发布了有关非状态蛋白疗法在LDL-C降低的作用的专家共识决策途径。ezetimibe和/或PCSK9单克隆抗体是第一个在非常高风险的ASCVD中，该途径建议当LDL-C保持大于或等于55 mg/dl时，考虑在他汀类药物治疗中添加非状态治疗。
proprotein转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型（PCSK9抑制剂）（Alirocumab偏爱，evolocumab-non-preferred）的标准，用于2024年6月6月
设计12周的多中心，安慰剂对照，双盲RCT。种群n = 34关键纳入标准：GMG，MGFA II-IVA，ACHR+，QMG≥12。吡啶斯汀，类固醇和免疫抑制治疗在开始前4周保持稳定。关键排除标准：过去6周内的胸腺切除术，IVIG或PLEX在开始后的4周内（但在研究期间允许急性使用），利妥昔单抗在开始后6个月内。干预1：1：1每天分配给Zilucoplan 0.1mg/kg，Zilucoplan每天0.3mg/kg或安慰剂结果主要结果 - QMG得分平均治疗差异（SEM）0.3mg/kg：-2.8（1.7）：-2.8（1.7） 0.3mg/kg和安慰剂，平均值确实在第1周开始差异；差异直到第8周才有统计学意义。选择次要结果。平均治疗差异（SEM）：mg -adl mg -qol 15r 0.3mg/kg：-2.3（1.3）p = 0.04* 0.3mg/kg：-3.7（2.4）p = 0.06* 0.06* 0.1mg/kg/kg：-2.2（1.3）多中心，安慰剂对照，双盲RCT。人口n = 174关键纳入标准：GMG，MGFA II-IV，ACHR+，Mg-ADL≥6，Qmg≥12。如果开始前30天稳定，则可以继续进行类固醇和免疫抑制治疗。关键排除标准：过去12个月内的胸腺切除术，IVIG或PLEX在开始后的4周内（但允许急性使用