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World File Search SystemPCSK9
信达生物制药INNOVENT BIOLOGICS, INC.
本公司预期二零二五年将是业务大幅增长的一年。在持续扩大现有产品组合的同时，本公司将战略性地推进六种创新药物的上市及新纳入国家医保药品目录（“ NRDL ”）产品的商业化。本公司预期：(i)肿瘤产品组合将继续增长，商业能力及效率将进一步增强。二零二五年预计将上市三种新药，包括用于治疗肺癌的Dovbleron®（ROS1抑制剂）、Limertinib（EGFR TKI）及用于治疗血液系统恶性肿瘤的Jaypirca®（BTK抑制剂）；(ii)一般生物医药组合将成为本公司另一重要增长支柱，在慢性病领域释放巨大机遇。 SINTBILO®（抗PCSK9单克隆抗体）已于2025年1月1日起被纳入新版国家医保目录。同时，mazdutide（GCG/GLP-1双受体激动剂）、teprotumumab（抗IGF-1R单克隆抗体）和picankibart（抗IL-23p19单克隆抗体）目前正在接受中国国家药品监督管理局的审批。
基因编辑疗法准备用于心血管疾病
2020年诺贝尔化学奖授予Drs。Charpentier和Doudna在CRISPR/CAS9的发展中做出了贡献，CRISPR/CAS9是当今使用的主要属性[2]。基于Gen的疗法在本文中称为GETX，提供了治疗的新选择，也许可以治愈许多疾病，包括遗传疾病，传染病和癌症。GUPTA在2014年询问了是否可以使用GETX来治疗CVD的挑衅性问题[3]。theideaisbasedon的考虑，CVD（可能是许多其他疾病）在遗传上是易感性的。因此，修改“善”基因将带来治疗的好处[4]。方法论很简单（图1）：（i）确定突变是心脏保护的基因。在大多数情况下，这种突变会导致功能丧失（LOF），并且有许多已知的候选基因，例如PCSK9，胆固醇酯转移蛋白（CETP），Angptl3和ApoC3 [4]； （ii）使用CAS9（或其他基因编辑工具）生成这些有利的突变； （iii）患者终生降低了CVD风险，而无需接受重复治疗。一种过程类似于疫苗接种的过程，其中一种射击对传染病的保护。的确，一些
动脉粥样硬化的核酸疗法
摘要 综述目的 动脉粥样硬化的特征是中型至大型动脉中脂质积聚和慢性炎症。最近，基于 RNA 的反义寡核苷酸 (ASO) 和小干扰 RNA (siRNA) 以及基于小分子的药物和单克隆抗体正在开发中，用于治疗与动脉粥样硬化相关的风险因素。本综述的目的是描述基于核酸的疗法并介绍可能成为未来治疗动脉粥样硬化工具的新型 RNA。 最新发现 基于 RNA 的 PCSK9、Lp(a)、ApoCIII 和 ANGPTL3 抑制剂已在 II-III 期临床试验中成功测试。此外，已发现多种 microRNA 和长链非编码 RNA 可减少临床前动物模型中的动脉粥样硬化形成。 摘要 临床试验，尤其是针对肝脏的 ASO 和 siRNA，针对胆固醇和脂蛋白代谢，已显示出令人鼓舞的结果。需要对更大规模的患者进行进一步研究，以充分评估这些新药的治疗潜力。
90364 CCS - 血脂异常 2022 rev5
• 扩大了对患有妊娠期高血压疾病的女性的预防保健建议 • 更新了一级预防建议和脂蛋白测量的重要性，包括非 HDL-C、ApoB 和 Lp(a) 在评估 CV 风险中的重要性 • CAC 作为确定是否需要启动治疗的临床决策工具的作用 • 甘油三酸酯 (IPE) 对甘油三酸酯 ≥1.5-5.6 mmol/L 和先前发生过 ASCVD 事件或糖尿病且有 ≥1 个其他风险因素的患者有益 • 饮食来源或非处方制剂/补充剂中的 omega-3 脂肪酸缺乏心血管益处 • 减少 ASCVD 事件的非他汀类疗法的新建议 • 确定了除他汀类药物外，在血脂异常管理中强化治疗的新脂质/脂蛋白阈值 • 确定了经证实可通过 PCSK9 抑制剂强化治疗获得最大益处的二级预防患者 • 非 HDL-C 和 ApoB 的值已修改为对于所有推荐阈值，准确表示与 LDL-C 相同的百分位数
不含肿瘤药物的免疫抑制潜力
aHUS=非典型溶血性尿毒症综合征；AS=强直性脊柱炎；CD=克罗恩病；CGRP=降钙素基因相关肽；DMARD=抗风湿药；gMG=全身性重症肌无力；GPA=肉芽肿性多血管炎；Ig=免疫球蛋白；IL=白细胞介素；JAK=Janus 激酶；JIA=幼年特发性关节炎；JRA=幼年型类风湿性关节炎；mAb=单克隆抗体；MMR=麻疹、腮腺炎、风疹；MPA=显微镜下多血管炎；MS=多发性硬化症；mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NMOSD=视神经脊髓炎谱系障碍；PCSK9=前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin 9 型； PNH=阵发性睡眠性血红蛋白尿；PsA=银屑病关节炎；PsO=斑块性银屑病；RA=类风湿性关节炎；RANKL=核因子 κ-B 受体激活剂配体；S1P=鞘氨醇-1-磷酸；SLE=系统性红斑狼疮；SPA=肉芽肿性多血管炎；TNF α=肿瘤坏死因子-α；UC=溃疡性结肠炎
精准定制 gRNA 设计工具
碱基编辑器是一类有前途的下一代基因组编辑技术，既可以精确纠正致病的遗传变异，又可以同时安全地敲除多个基因靶标。Pin-point 碱基编辑平台是一个模块化组装的 DNA 结合 Cas 和 DNA 修饰脱氨酶组件，它们通过序列靶向向导 RNA (gRNA) 中编码的适体连接。碱基编辑器应用中的一个主要挑战是准确地通过计算机预测给定 Cas 和脱氨酶组合在目标序列上的编辑效率和特异性。Pin-point 碱基编辑系统的模块化允许创建大量配置，这些配置的 PAM 特异性、序列编辑偏好和编辑效率可能有所不同。为了促进和加速基于 Pin-point 平台的应用程序开发，我们创建了一个自定义工具来设计 gRNA 以靶向感兴趣的基因并安装碱基转换，包括那些会引入过早的终止密码子或破坏剪接位点以敲除目标基因的转换。此外，我们进行了大规模并行细胞筛选，以分析两种不同的 Pin-point 碱基编辑器配置的编辑活动，其中 gRNA 靶向数千个目标序列。我们使用从筛选中获得的数据构建了每种配置观察到的编辑结果的模型。我们应用这些模型对设计用于产生多个临床相关基因靶标（包括 CIITA 和 PCSK9）功能性敲除的 gRNA 进行排序。在分析了计算机预测与 gRNA 的细胞性能之间的相关性后，我们确认模型预测与 Pin-point 碱基编辑平台观察到的编辑效率准确相关。自定义 gRNA 设计工具和预测模型的结合导致识别出一种新型、高效的 gRNA，它能够通过破坏剪接位点来敲除 PCSK9，并且我们确认了文献中先前报道的其他 gRNA 设计的预测性能。我们的 gRNA 设计规则是使用我们广泛的基于细胞的性能数据集得出的，从而创建了可靠的自定义工具来优先考虑 gRNA 并选择具有最高编辑效率的 gRNA。
充满信心地创建自己的荧光素酶细胞系。
基础编辑者是一类有希望的下一代基因组编辑技术，具有精确纠正引起疾病的遗传变异的潜力，并同时安全地敲除多个基因靶标。在一种配置中，PIN点碱基编辑平台是DNA结合Cas的模块化组件和DNA修饰的脱氨酶成分，通过在序列靶向指导指南RNA（GRNA）中编码的适体相关的Deaminase组件。通常，基本编辑器在应用中的应用中，可以准确地预测CAS和脱氨酶组合的目标序列的编辑效率和特异性。PIN点底座编辑系统的模块化允许创建大量配置，它们的PAM特异性，序列编辑偏好和编辑效率可能会有所不同。为了促进和加速基于PIN点平台的应用程序的开发，我们创建了一种定制工具来设计GRNA，以针对感兴趣的基因并安装基本转换，包括那些将引入早产停止密码子或破坏剪接站点以敲除目标基因的基础转换。此外，我们进行了一个大规模的平行细胞屏幕，以分析两个不同的针对点基本编辑器配置的编辑活性，其GRNA针对数千个目标序列。我们使用从屏幕获得的数据来构造每种配置的观察到的编辑结果模型。我们将这些模型应用于旨在产生多个临床上相关基因靶标的功能敲除（包括CIITA和PCSK9）的功能敲除。分析了IN硅预测与GRNA基于细胞的性能的相关性后，我们确认该模型预测与Pin-Point Base编辑平台观察到的编辑效率相关。自定义GRNA设计工具和预测模型的组合导致了一种新型，高效的GRNA来识别能够通过破坏剪接站点来敲除PCSK9的识别，我们证实了文献中先前报道的其他GRNA设计的预测性能。使用我们基于细胞的广泛性能数据集告知我们的GRNA设计规则，创建可靠的自定义工具来优先考虑GRNA并选择具有高编辑效率的人。
ONE-seq 用于变异感知治疗指南选择
ONE-seq 利用计算工具和生化分析，以高灵敏度在数千个基因组中提名候选脱靶位点。在这里，我们介绍了 ONE-seq 的一种应用，用于识别具有最低潜在脱靶编辑风险的指南。生化体外裂解数据通过生物学注释得到增强，以便根据其潜在影响对高分位点进行优先排序。我们以变异感知的方式应用 ONE-seq，在全球人类群体中提名三种针对 PCSK9 基因的治疗相关向导 RNA 的脱靶位点。通过筛选 HG38 参考序列和来自 1000 基因组和人类基因组多样性项目数据集的 4000 多个基因组，生成了全面的 ONE-seq 文库，其中包括与靶位点相比最多有 6 个差异的位点。通过 ONE-seq 分析确定候选脱靶位点，并根据其 ONE-seq 编辑分数和组合注释关注分数将其分为多个层级。使用 ONE-seq Screen 在一次运行中筛选多个指南的方法简化了指南选择过程并降低了分析大量候选指南的成本。
基于RNAi的新型动脉粥样硬化疗法
审查动脉粥样硬化的抽象目的是由胆固醇，细胞外基质和细胞碎屑的炎症和积累到动脉中定义的，这是心血管疾病（CVD）的共同因素，例如冠状动脉疾病，外周动脉疾病和Stroke。在这篇综述中，我们在临床试验和市场上讨论并描述了新型RNA干扰（RNAi）的疗法。最近的发现，第一个基于RNAi的疗法已进入控制动脉粥样硬化危险因素（即血液胆固醇水平）的临床用途。最先进的治疗方法是用称为Changisiran的药物对普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）的沉默，该药物已于2020年底批准用于治疗高胆固醇血症，并导致血浆胆固醇水平的强大降低。总结是针对动脉粥样硬化的新RNAi疗法现在进入市场，这些疗法的有用性将在较大的患者同类群中进一步评估。因此，这些新药在心血管疾病药物调色板中巩固了它们的生态位，还有待观察。
新闻稿-iECURE_UK-CTA_v7_FINAL.pdf
费城——2024 年 3 月 6 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病，该公司今天宣布，英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 批准该公司的临床试验授权申请 (CTA)，将 OTC-HOPE 研究扩展到英国。OTC-HOPE 研究正在研究 ECUR-506，这是一种基于基因编辑的试验性疗法，用于治疗婴儿的鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。MHRA 批准的 CTA 是此前澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 批准开始 OTC-HOPE 研究的结果。 “ECUR-506 是有史以来第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入项目，随着我们继续推进 ECUR-506 首次人体给药，MHRA 和 TGA 对该项目充满信心，我们对此充满信心，”iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示。“在整个 2024 年，我们将继续与其他监管机构保持密切联系，寻求将 OTC-HOPE 研究扩展到更多地区。我们正在确保试验点准备好招募患者，并预计在未来几个月内启动试验点。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实患有新生儿发病 OTC 缺陷的新生男性。该研究主要旨在评估单剂量静脉注射 ECUR-506 后最多两个剂量水平的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“OTC 缺乏症是一种严重的遗传性代谢紊乱，在大多数严重情况下，需要肝移植。ECUR-506 如果获得批准，将作为一种替代治疗方法为受这种危及生命的疾病困扰的家庭带来希望。通过基因编辑，我们相信 ECUR-506 可以使这些儿童持久产生功能性 OTC 酶，从而提供持久的临床益处，并消除肝移植的需要和防止器官排斥所需的终生免疫抑制治疗。”关于 ECUR-506 iECURE 对其初始项目（包括 OTC 缺乏症）的基因编辑方法依赖于两种腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送，每种衣壳都携带不同的有效载荷。 ECUR-506 包含两个载体，一个是 ARCUS® 核酸酶载体，用于靶向已鉴定的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个是供体载体，用于插入所需的功能性 OTC 基因。iECURE 已从 Precision BioSciences 获得 ECUR-506 的 ARCUS 核酸酶许可。1 PCSK9 位点的切口可作为 OTC 基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供潜在途径。 ECUR-506 正在 OTC-HOPE 研究中进行研究，这是第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入计划。关于 OTC-HOPE 研究