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由晶体学电子密度引导的蛋白质集合的生成建模
蛋白质是动态分子，在生物过程中和其他方面的热力学采样构象中的状态之间的过渡。尽管由X射线晶体学生成的模型通常描绘了单个构象，但这实际上是一个集合度量。蛋白质晶体是一个巨大的分子阵列，从衍射中重建的电子密度可捕获该阵列中原子位置之间的变异性。随着蛋白质链中的灵活性的增加，电子密度越来越散布。由于难以识别和建模特定构象产生平均密度，因此通常仅以B因子的形式间接报告最佳拟合模型周围的变异性。然而，如果可检测到的晶体学者在多个替代位置（通常称为Altlocs）中的原子模型。交替位置的蛋白质主链段仍然不足以识别，因为大多数可视化平台（例如Pymol和Chimerax）以及使用结构模型作为输入（例如Gromacs）的程序完全忽略了Altloc或用简单的启发式方法来解决它们[4]。最近的工作[11]创建了从PDB结构中提取的Altloc的全面目录，这表明该数据集应在努力中使用单个序列预测多个结构的努力。有趣的是，作者表明，对于一组良好的分离和稳定的Altlocs，即使结构合奏预测因子识别该区域是灵活的，他们也无法捕获实验确定的构象甚至骨架构象分布的双峰性。
白皮书
BUMN: State-Owned Enterprises Capex: Capital Expenditure COD: Commercial Operating Date EBT: New and Renewable Energy EBTKE: Directorate General of New and Renewable Energy and Energy Energy Conservation: Ministry of Energy and Mineral Resources Fit: feed-in Grem: Geothermal Resource Risk Mitigation HPT: IPB: Geothermal Permit IPP: Independent Power Producer IRR: Internal Rate of Return JOC: Joint Operation Contract KKPR: Cooperation Agreement for KLHK Spatial Use: Ministry of Environment and Forestry OPEX: Operational Expenditure Oss: Online Single Submission PBB: Agreement PISP: FINANCE OF INFRASTRUCTURE SECTOR SEARCH Sector PJBL: PLTP Electric Power Sale: PLN Geothermal Power Plant: State Electricity Company PMK: Minister of Finance Regulation PPh: PPI Income Tax: Producer Price Index PPKH: Approval of the use of Forest Areas VAT: Rukn增值税：通用电力计划Ruen：地热
引用Antunes MSM，Sugiyama FHC，Gravina HD，Castro RC，Mercado FJR，Lima JO，Fontanari C和Frantz FG（2023）Covid-19灭活和非Replica
2019年底，严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）的出现刺激了免疫学和疫苗学方面的剧烈研究工作。除了先天免疫反应外，病毒特异性的体液和细胞免疫反应对于病毒清除均至关重要。T细胞表位在基于T细胞的免疫反应中起着核心作用。在此，我们总结了SARS-COV-2衍生的T细胞表位的肽/主要组织相容性复合物（PMHC）结构，并提出了未来疫苗开发工作中使用T细胞表位的挑战和机会。检索了总共27个SARS-COV-2相关的PMHC结构和五个带有T细胞受体的复合物。这些肽主要分布在尖峰（S），核蛋白（N）和ORF1AB蛋白上。大多数肽在SARS-COV-2的变体（VOC）中保守，除了位于S蛋白中的几种突变肽。还检索了与从SARS-COV衍生的7个表位复合的人类白细胞抗原（HLA）的结构，这表明具有SARS-COV-2的潜在跨T细胞免疫。SARS-COV-2和SARS-COV的抗原肽的结构研究有助于可视化跨T细胞免疫的过程和机理。T细胞表位面向疫苗是SARS-COV-2的潜在下一代疫苗，值得进一步研究。
PDE抑制剂对特发性肺纤维化的观点抑制剂SNX-2112
SNX-2112，作为靶向热激蛋白90（HSP90）的有希望的抗癌铅化合物，缺乏Hsp90 N -SNX-2112的复杂晶体结构，阻碍了进一步的结构优化和对分子相互作用机制的理解。Herein, a high-resolution complex crystal structure of Hsp90 N -SNX-2112 was successfully determined by X-ray diffraction, resolution limit, 2.14 Å, PDB ID 6LTK, and their molecular interaction was analyzed in detail, which suggested that SNX-2112 was well accommodated in the ATP-binding pocket to disable molecular chaperone activity of Hsp90, therefore exhibiting favorable inhibiting通过抑制的细胞周期停滞，H1975的三种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H1299的IC 50，0.50±0.01 µm，H1975的1.14±1.11 µm，H1975的2.36±0.82 µm）。SNX-2112在结合过程中表现出很高的效果和有益的热力学变化，其靶标Hsp90 n通过热偏移测定（TSA，1 TM和-9.51±1.00°C）和等温滴度热量（k d，k d calorimetry（k d d，d d，14.1010 nm）。基于复杂的晶体结构和分子相互作用分析，设计了32个新型SNX-2112衍生物，通过分子对接评估，与靶HSP90 n验证的25种新的结合力增加了结合力。结果将根据铅化合物SNX-2112为抗NSCLC新药物开发提供新的参考和指南。
建造桥梁：关于捐助者与发展金融机构之间成功合作的案例研究
1 ARIA（2024）增长基础3：建筑桥梁：DFI和捐助者合作在促进Frontier Markets的私营部门投资方面的案例。BII和FMO：https：//www.ariainvests.org/news-insight/foundations-of-growth-3 2 BII和盖茨比非洲（2022）。弥合差距：解锁私营部门发展与发展金融之间的协同作用。London: British International Investment and Gatsby Africa: https://www.gatsbyafrica.org.uk/insight/bridging-the-gap-unlocking- synergies-between-private-sector-development-and-development-finance/ 3 Bilal, S., Karaki, K., Dufief, E., Keijzer, N., Olivié, I., & Santillán O'Shea，M。（2022）。增强欧洲捐助者，发展机构和DFIS/PDB之间的协调：见解和建议。欧洲智囊团集团（ETTG）。4 CasadevallBellés，S.，Pleeck，S.，Calleja，R。，＆Gavas，M。（2024）。 发展金融机构和双边机构在发展方面的发展如何？ 全球发展中心。 5 ARIA（2024）增长基础3：建筑桥梁：DFI和捐助者合作在促进Frontier Markets的私营部门投资方面的案例。 BII和FMO。4 CasadevallBellés，S.，Pleeck，S.，Calleja，R。，＆Gavas，M。（2024）。发展金融机构和双边机构在发展方面的发展如何？全球发展中心。5 ARIA（2024）增长基础3：建筑桥梁：DFI和捐助者合作在促进Frontier Markets的私营部门投资方面的案例。BII和FMO。BII和FMO。
nadeem siddiqui，int。 J. of Pharm。 Sci。，2025，第3卷，第3期，316-323
一种称为阿尔茨海默氏病的退化性神经系统疾病导致脑细胞和脑收缩死亡。痴呆症的最常见原因是阿尔茨海默氏病，其特征是损害一个人独立功能能力的精神，行为和社会能力的稳定恶化。诸如阿尔茨海默氏病（AD）之类的神经退行性疾病以社会识别和学习社会线索的困难为特征。我们探讨了β1-甲状腺素能信号传导是否可以通过检查其对认知性能的影响来成为AD的潜在治疗靶标。此信号传导也可能有助于调节记忆障碍患者的血压变化。苦杏仁用于治疗阿尔茨海默氏病。使用软件研究了加利福尼亚杏仁的主要化学成分用于分子对接。使用代码5OG及其共结晶的配体ivastigmine（docking得分-6.0），辛多佩齐尔（对接得分-9.0）的胆碱酯酶抑制剂蛋白数据库（PDB）文件用于此目的。评估了植物化学物质与氨基酸的相互作用。靶蛋白 - 蛋白质同源性建模，蛋白质结构验证和能量最小化。使用文献中记录的植物化学物质进行了一种比较硅对接分析的比较，以与标准药物以及标准药物一起与阿尔茨海默氏病有关。使用Autodock Vina进行了初步的对接研究，并用Autodock 4.2.6和Swissdock验证了结果。对这些植物化学物质的吸收，分布，代谢，排泄和毒性（ADMET）特性进行了评估，并且仅包括通过ADMET过滤器的那些。
在计算机药物中重新利用青霉素靶向SARS-COV-2 的主要蛋白酶mpro
摘要背景：SARS冠状病毒-2（SARS-COV-2）感染引起新型冠状病毒病（Covid-19）。这是一种呼吸道感染，目前在全球范围内成为大流行，影响了超过500万人。到目前为止，尚无用于疾病管理的治疗或疫苗。主要蛋白酶，SARS-COV-2中的M Pro是许多科学家探索的可药物目标。我们使用众所周知的使用计算工具的药物重新利用方法来针对这一点。方法：Schrödinger软件用于研究。配体是通过将其导入使用LIGPREP优化的Maestro图形用户相间的大师图形用户中间，并使用OPLS3E力场最小化的分子几何形状来制备。m Pro Crystal结构6LU7从PDB下载并进行了优化。分子使用滑行对接中的Covdock模块对接。此外，使用Desmond模块对100 ns进行了分子动力学模拟。结果：在对接和分子相互作用研究中，青霉素通过形成亲水性，疏水性，静电相互作用而成为具有一致结合模式的命中。分子动力学模拟证实了相互作用。苯氧基甲基苯基霉素和卡替霉素的相互作用始终如一，并且似乎是最有前途的。结论：通常，由于抗性的发展，抗生素不愿在病毒大流行中使用。azithromycin与羟氯喹结合使用，以治疗COVID-19。青霉素对大多数细菌感染的有效和一线抗生素。这项研究表明苯氧基苯甲酰甲基霉素和卡替霉素可以与羟氯喹一起尝试。此外，这项研究显示了使用计算机辅助的对接工具和β-内酰胺在Covid-19中的潜在作用的药物重新利用的探索。
针对G蛋白偶联受体的状态特异性肽设计
g蛋白偶联受体（GPCR）在各种生理过程中起关键作用，并成为7个关键靶标的药物发现靶标。肽是针对8种GPCR的特别引人注目的治疗剂，因为它们经常表现出优异的亲和力，选择性和效力。然而，GPCR的动态构象状态深刻影响其与配体的相互作用10，强调了对肽设计中特定国家特定策略的需求。为了解决这个问题，11我们开发了针对GPCR的有效状态特异性肽设计框架。此方法12包括对GPCR状态转变机制的分析和特殊优化的肽结构13 GPCR，Helixfold-Multistate的预测模型，从而使我们能够评估14个设计肽的状态特异性分数。在最近的GPCR肽PDB上，HelixFold-Multistate不仅保持GPCR 15活性状态，类似于Alphafold-Multistate，而且还表现出高相互作用预测能力16与Alphafold-Multimer在Dockq和IRMS方面相当。对CXCR4肽亲和力的实验17数据表明，其置信度得分比Alphafold-Multistate的18个具有更高的相关性和筛选能力。通过采用这种设计方法，我们成功地鉴定了生长激素促促促素受体（GHSR）和Apelin受体20（APJ）的激动剂19和拮抗剂肽，分别表现出低于100 nm和10 nm的EC50值。尽管拮抗剂21肽面临挑战，但我们的方法还鉴定了GHSR和APJ的抑制剂，其IC50值分别为3.3 µm和22 20.3 µm。23 div>
分析非结构蛋白，SARS-COV-2的NSP作为计算药物设计的靶标
背景：严重急性呼吸综合征，SARS Corona病毒，SARS-COV-2基因组的ORF1AB被处理为15种非结构性蛋白质，NSPS由蛋白酶进行，并且每个NSP在病毒的生命周期和致病性中都具有特定的作用。这项研究将这些蛋白质的可能药物分析为使用药物库数据库中已经可用的实验药物的计算药物设计靶标。方法：在471种蛋白质和8820名药物中，分别从蛋白质数据库，PDB和药物库数据库下载，根据“三个规则”选择进行对接。在88个使用PyRX的对接结果中，使用Pymol分析了18种有前途的药物DB01977，DB01977，DB07132和DB07535的蛋白质/链，使用Pymol分析了最终结果。结果：NSP 3、5、11、14和15被确定为药物的靶标，DB01977，BD07132和DB07535。药物，DB01977和DB07535在NSP 5和NSP 15的相同结合口袋中结合。与其他两种药物相比，DB07132的DB07132具有更多的残基的结合，这表明蛋白质 - 药物缔合的强度与NSP相比，该药物与其他药物相比更多。这三种药物的NSP的结合口袋非常接近，许多共享残留物共同表明这些药物与靶结合口袋的药理相似。Conclusion: The binding pockets of NSPs are well matched with the pharmacophore of drugs and with polar surface of drugs less than or equal to 100 A 2 , drugs, DB01977, DB07132 and DB07535 bind individually and effectively with NSPs 3, 5, 11, 14 and 15 of ORF1ab of SARS-CoV-2 genome to bring changes in the activity of SARS-CoV-2 which may be对于生物学和临床考虑。
影子经济、AEOI 和税务合规
受保护的珍稀动物，以及货物未经海关从中国进入印尼的情况。这种现象导致国家因无法征收进口税以及进口货物无法阻挡地流入印度尼西亚而遭受损失（Samuda，2016）。基于此，一个国家影子经济的增长是经济参与者税收负担增加的一个指标。 2018 年国家预算中，税收收入目标设定为 1,618.1 万亿印尼盾（相当于 2018 年国家预算总国家支出的 72.86%），非税收国家收入目标设定为 275.4 万亿印尼盾（相当于 2018 年国家预算总国家支出的 12.4%）。 2018年税收目标较2017年预期增长9%。2018年，税收收入占GDP的比率（狭义税率）目标为10.9%，广义税率（包括自然资源、石油和天然气以及矿产和煤炭开采收入）目标为11.6%。这一税率数字与 2017 年展望相比增加了 0.1 个百分点，因为 2017 年狭义税率为 10.8%，广义税率为 11.5%1。政府必须通过可衡量、可持续的国家收入安全战略预测不断增长的税收目标。