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特刊 - 聚合物衍生陶瓷材料
聚合物衍生陶瓷 (PDC) 是一种新型的先进结构功能集成材料，具有独特的结构和可调节的物理化学性质，可激发在热防护、环境修复、能量存储和转换、微波吸收/屏蔽等领域的各种应用的发展。静电纺丝、冷冻铸造和增材制造等先进制造策略促进了跨多个长度尺度的复杂结构的设计。本期特刊旨在介绍 PDC 材料的最新发现，以强调其设计、合成、制造、表征和应用方面的良好趋势；我们的最终目标是实现基础理论与工程应用的共存、化学成分与多尺度结构的集成以及化学、材料科学、力学和机械工程等跨学科领域的合作。本期特刊的范围涵盖分子化学、先进加工和成型方法、聚合物到陶瓷的转化和尖端 PDC 应用方面的进展。
2024 年 3 月 18 日至 21 日最终计划
欢迎参加 IMAPS 器件封装会议 20 周年纪念活动。出席人数不断增加，主题也发生了变化，当然，半导体封装的重要性也随之增加。第一届 DPC 于 2005 年 3 月在希尔顿斯科茨代尔度假村举行。它包括两门专业发展课程、两个技术轨道、一个小型桌面博览会，约有 200 名与会者。会议由奥本的 Wayne Johnson 主持，涵盖了从铜/低 K、光电和 MEMS 等主题。快进到 2023 年 DPC，会议在后 COVID 时代恢复了势头，发展到包括 12 个 PDC、一个完整的展览厅和大约 650 名与会者。2024 年 DPC 本周回到了 Fort McDowell 保护区的 We-Ko-Pa 度假村，并有望成为我们过去 20 年来最强大的项目和出席人数之一！当我们意识到我们需要的不仅仅是摩尔定律来满足世界的计算需求时，半导体行业越来越多地转向封装来维持增长轨迹。
用于增强癌症免疫治疗的多种药物输送系统：概述
尽管免疫治疗具有明显的优势，但仍存在不可避免的脱靶效应，导致严重的不良免疫反应。近年来，药物递送系统（DDS）的研究和开发日益受到重视。在几十年的发展中，DDS已显示出以精确靶向的方式递送药物以减轻副作用的能力，并具有灵活控制药物释放、改善药代动力学和药物分布的优势。因此，我们认为将癌症免疫治疗与DDS相结合可以增强抗肿瘤能力。在本文中，我们概述了癌症免疫治疗中最新的药物递送策略，并简要介绍了基于纳米载体（脂质体、聚合物纳米胶束、介孔二氧化硅、细胞外囊泡等）和偶联技术（ADC、PDC和靶向蛋白质降解）的DDS的特点。我们的目的是向读者展示不同免疫机制下的各种药物递送平台，并分析它们的优势和局限性，为癌症免疫治疗提供更优越、更准确的靶向策略。
ILC2 衍生的 LIF 促进从组织免疫到全身免疫的进展
免疫细胞的迁移和归巢对于免疫监视至关重要。运输由粘附和趋化因子受体的组合介导，它们响应趋化因子信号引导免疫细胞到达组织和淋巴系统内的特定位置，以支持组织局部免疫反应和全身免疫 1,2 。我们在这里表明，中断第 2 组先天淋巴细胞 (ILC2) 产生的白血病抑制因子 (LIF) 会阻止免疫细胞离开肺部迁移到淋巴结 (LN)。在没有 LIF 的情况下，病毒感染会导致浆细胞样树突状细胞 (pDC) 滞留在肺部，在那里它们会改善组织局部的抗病毒免疫力，而慢性肺部过敏原攻击会导致明显的免疫细胞积聚和肺部三级淋巴结构的形成。在这两种情况下，免疫细胞都无法迁移到淋巴系统，导致 LN 反应严重受损。从机制上讲，ILC2 衍生的 LIF 诱导肺淋巴管内壁淋巴管内皮细胞产生趋化因子 CCL21，从而允许 CCR7 + 免疫细胞（包括树突状细胞）归巢到淋巴结。因此，ILC2 衍生的 LIF 决定免疫细胞从肺部流出，以调节组织局部免疫与全身免疫以及肺部过敏原和病毒反应之间的平衡。
重组小鼠FLT3L无载体
描述 小鼠 FLT3L 最初是从鼠 T 细胞系 P7B-0.3A4 克隆出来的；人类和小鼠 FLT3L 蛋白有 72% 的氨基酸相同性。FLT3L 是合成的 I 型膜结合蛋白，经切割后可变成可溶性生长因子。此外，据报道，由于可变剪接，可溶形式的 FLT3L 也存在。TACE (ADAM17) 在 FLT3L 胞外域脱落中起关键作用；事实上，缺乏 TACE 的小鼠的血清 FLT3L 水平会降低。FLT3L 对两种主要树突状细胞 (DC) 亚群的发育至关重要：常规树突状细胞 (cDC) 和浆细胞样树突状细胞 (pDC)。树突状细胞发育或数量的变化会改变 T 细胞免疫力和耐受性。 DCs 和 Tregs 之间的反馈回路通过 FLT3L 进行调节，因为研究表明，DC 扩增引起的 Tregs 增加会延迟小鼠 1 型自身免疫性糖尿病和 IBD 的发病。此外，FLT3L 促进 Tregs 的形成，从而降低小鼠抗原诱发性关节炎的严重程度。类风湿性关节炎 (RA) 患者的滑液中 FLT3L 升高，FLT3L 已被纳入预测可能发展为 RA 的临床前标志物组。疟原虫感染触发的先天传感通路通过 FLT3L 释放调节 DC 稳态和适应性免疫。在疟原虫感染期间，人类和小鼠体内检测到高水平的 FLT3L 和增加的 DCs。
炎症小体对流感的反应活性......
死亡和 959,000 例流感相关住院病例（ Rolfes 等人，2019 年）。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，大约 90% 的流感相关死亡和 70% 的报告住院病例发生在 65 岁以上的成年人中（ Rolfes 等人，2019 年）。老年人因免疫衰老而遭受流感及其潜在合并症的加剧，免疫衰老是与年龄相关的免疫细胞生物学固有变化的集合，导致 B 细胞和 T 细胞免疫反应减弱（ Crooke 等人，2019a；Crooke 等人，2019b）。免疫衰老不仅限制了对自然感染的免疫反应，而且损害了对疫苗接种的反应，从而阻碍了针对季节性流感的主要预防策略。尽管疫苗制剂是专门为改善老年人的免疫反应而设计的，但这些疫苗诱导的流感特异性抗体滴度通常仍然低于接种标准剂量三价流感疫苗 (TIV) 的年轻成人 (Goodwin 等人，2006 年；Chen 等人，2011 年)。免疫衰老以一系列复杂的生物学变化为标志，这些变化显然会影响适应性免疫；然而，人们对与年龄相关的先天免疫系统变化的理解或特征了解甚少。在流感背景下研究这种现象的有限数量的研究表明，细胞因子产生失调是与不良免疫结果相关的主要因素之一。 Sridharan 等人观察到老年浆细胞样树突状细胞 (pDC) 在受到流感病毒刺激后，IFN 型和 IFN III 型分泌减少 Sridharan et al. (2011)，并且还报道了细胞因子反应减少和流感特异性抗体滴度之间的相关性 ( Panda et al., 2010 )。在老年人的髓样树突状细胞 (mDC) 和 pDC 中接受 Toll 样受体 (TLR) 刺激后，IL-6、TNF-α、IL-12p40 和 IFN-α 的产生显著减少，这表明 TLR 功能失调和流感抗体反应之间存在密切关联 ( Panda et al., 2010 )。虽然这些研究强调了衰老过程中先天免疫的重要方面，但目前尚不清楚免疫衰老对流感病毒的先天免疫反应的影响程度。炎症小体是一类由 NOD 样受体 (NLR) 组成的多聚体复合物，负责某些先天细胞因子（例如 IL-1 β、IL-18）的酶促加工和成熟 (Schroder 和 Tschopp，2010)，研究发现，炎症小体复合物对甲型流感病毒的识别对于建立保护性适应性免疫至关重要 (Ichinohe 等人，2009)。炎症小体通过两种不同的信号事件识别细胞内病原体或其他细胞应激源，从而被激活。在流感病毒中，TLR7 识别病毒 RNA 导致 NF- κ B 介导炎症细胞因子前体的表达（信号 1），而流感病毒 M2 蛋白或 PB1-F2 聚合酶刺激炎症小体复合物中 NLRP3（NOD-、LRR- 和吡啶结构域蛋白 3）的激活（信号 2）（Ichinohe 等人，2010 年；McAuley 等人，2013 年）。炎症小体的激活
治疗诊断学 整合素 αvβ6 特异性治疗胰腺癌...
研究目标：几十年来，胰腺导管腺癌 (PDAC) 的 5 年生存率一直保持在 <5%，因为尚未发现有效的治疗方法。整合素 α v β 6 在大多数 PDAC 中过度表达，代表着一个有希望的治疗靶点。因此，我们试图开发一种 α v β 6 特异性肽-药物偶联物 (PDC) 用于治疗 PDAC。方法：我们将基于 DNA 结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 的有效载荷 SG3249 (tesirine) 结合到来自口蹄疫病毒 (FMDV) VP1 外壳蛋白的 α v β 6 特异性 20 聚体肽 (形成偶联物 SG3299) 或非靶向肽 (形成偶联物 SG3511)。检测了 PDC 对 α v β 6 阴性和阳性 PDAC 细胞、来自肿瘤异种移植的患者来源细胞系以及两种不同的 PDAC 体内模型的特异性和毒性。进行免疫组织化学分析以确定治疗机制。结果：α v β 6 靶向 PDC SG3299 在体外对 α v β 6 表达与 α v β 6 阴性 PDAC 细胞系的毒性明显更高（高达 78 倍），且在相同剂量下毒性明显高于非靶向 PDC SG3511（高达 15 倍）。此外，SG3299 可消除已建立的（100mm 3 ）Capan-1 PDAC 人异种移植瘤，显著延长小鼠的寿命（P=0.005）。免疫组织化学显示 SG3299 诱导 DNA 损伤和细胞凋亡（分别增加 γ H2AX 和裂解 caspase 3），与增殖（Ki67）、β 6 表达和 PDAC 肿瘤生长显著减少有关。结论：FMDV-肽药物偶联物 SG3299 在体外和体内表现出 α v β 6 选择性，可以特异性地消除 α v β 6 阳性癌症，为胰腺癌提供了一种有希望的新型分子特异性疗法。
青藏高原胃癌患者的临床和分子特征
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤和第三大致死性癌症（2018 年死亡人数为 738,000 人）。由于组织学和肿瘤内异质性，其分子特征分析变得复杂。此外，先前的研究表明，胃癌的发病率表现出广泛的地理差异。青藏高原 (QTP) 是中国最大、最高的地区，是全球重要的生物多样性热点地区之一。为了更好地了解胃癌的发病机制并提供专门针对青藏高原患者的靶向治疗策略，我们从青海省人民医院的 30 名原发性胃腺癌患者中收集了肿瘤和血液样本。我们讨论了这些患者的临床和分子特征，这些特征归因于该地区的独特特征，包括高海拔（平均海拔高度约为 4,000 米）、多民族群体和特定的生活方式或习惯（如吃太多牛羊肉、有酒精和香烟问题等）。通过与从 TCGA 数据门户收集的西方胃癌患者进行比较，提出了青藏高原患者的一些独特特征。它们包括年轻人发病率高，大多数肿瘤位于体内，大多数 SNP 在第 7 条染色体上检测到，以及少数民族和汉族之间的分子图谱非常不同。这些特点将为提高青藏高原胃癌诊断和预后的有效性提供前所未有的机会。此外，为了针对这 30 名患者提出专门设计的靶向治疗方案，我们引入了一个经过调整的基于内核的学习模型和 462 个患者来源的肿瘤细胞 (PDC) 的药物基因组学数据汇编，这些数据说明了癌症患者不同的遗传和分子背景。总之，我们的研究为更好地了解 QTP 中胃癌的机制并指导针对患者的最佳定制治疗提供了巨大的机会。
NRC 非轻水反应堆愿景与战略；第 3 卷 - 严重事故进展、源项和后果分析的计算机代码开发计划
本报告总结了拟议的代码开发工作，以扩展 NRC 对非轻水反应堆技术的事故进展、源项和后果分析的建模和仿真能力。本报告描述了不同类型的非轻水反应堆以及 NRC 计算机代码的建模差距，包括用于事故进展和源项分析的 MELCOR、用于后果分析的 MACCS 和用于放射性核素清单的 SCALE。严重事故进展、源项和后果分析深深植根于 NRC 的监管政策和实践中。许可流程基于纵深防御的概念，其中发电厂的设计、运行、选址和应急计划构成了独立的核安全层。这种方法鼓励核电站设计师结合多道防线，以保持辐射危害与工人、公众和环境之间的物理屏障的有效性——无论是正常运行还是事故情况。与设计基准事故一起使用的各种监管源术语，建立和确认核设施的设计基准，包括安全重要项目，确保工厂设计符合美国联邦法规 (CFR) 中规定的安全和数值放射性标准（例如，10 CFR 100.11，“禁区、低人口区和人口中心距离的确定”；10 CFR 50.67，“事故源术语”；10 CFR 50.34(a)(1)(iv)；10 CFR 第 50 部分“生产和使用设施的国内许可”附录 A“核电站通用设计标准”中通用设计标准 19“控制室”）以及后续员工指导。通用设计标准 (GDC) 适用于轻水反应堆 (LWR)。非轻水反应堆将具有主要设计标准 (PDC)，其可能有类似的要求。 MELCOR 是桑迪亚国家实验室为 NRC 开发的最先进的计算机代码，用于执行核反应堆严重事故进展和源项分析。MELCOR 是一种灵活的集成计算机代码，旨在描述和跟踪严重事故的演变，以及相关放射性核素在封闭空间（如安全壳或建筑物）内的传输。它是一个知识库，包含价值数亿美元的实验和模型开发，特别关注轻水反应堆现象学以及非轻水反应堆技术的扩展功能。现象识别和排序表 (PIRT) 中已经开发和记录了特定的数据和计算需求，例如与 NGNP 相关的严重事故 (SA) PIRT 以及各种钠冷快堆和熔盐反应堆 PIRT 分析 [1] [2] [3] [4] [5] [6]。相关数据需求已从这些 PIRT 中收集并整合到本报告中。本报告提供了与各种非轻水反应堆设计相关的代码功能状态的高级理解。