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选择性 PDE4B 的鉴定
天然产物被视为生物活性化合物的重要来源，尤其是在巴西等生物多样性丰富的国家。潜在靶点的识别对于从天然来源开发药物至关重要。在这种情况下，计算机模拟方法（例如逆向虚拟筛选（靶点筛选））是一种很有趣的工具，因为它们是一种合理而直接的方法，可以降低成本和实验时间。在巴西生物群落的物种中，原产于马达加斯加的 Bryophyllum pinnatum (Lam.) Oken 被人们广泛用于治疗炎症。它含有大量的黄酮类化合物，包括槲皮素 3- O- a -L -阿拉伯吡喃糖基-(1 ! 2)- O- a -L-鼠李吡喃糖苷 ( 1 )，这被认为是其主要化合物之一。然而，到目前为止，还没有研究探讨其假定的作用机制并解释其药理作用。酶 PDE4B 被称为抗炎蛋白，通过靶向钓鱼方法表明该酶是一个有希望的靶标。体外酶抑制证实了这种活性，并证明了 PDE4B 相对于 PDE4A 的表达选择性。通过分子动力学模拟研究了相互作用。这些结果是开创性的，代表了 B. pinnatum 抗炎作用研究的进步，并证实了黄酮类化合物作为化学提取物标记物的潜力。此外，黄酮类化合物被证明是设计其他选择性 PDE4B 阻滞剂以治疗炎症疾病的有希望的先导。
磷酸二酯酶-4 抑制作为风湿病相关间质性肺病治疗策略的原理
摘要 与类风湿性关节炎或系统性硬化症等结缔组织疾病相关的间质性肺病 (ILD) 可统称为系统性自身免疫性风湿病相关 ILD (SARD-ILD) 或风湿性肌肉骨骼疾病相关 ILD。SARD-ILD 导致大量发病率和死亡率，因此，迫切需要针对 SARD-ILD 中纤维化和炎症途径的有效疗法。磷酸二酯酶 4 (PDE4) 水解环磷酸腺苷，而环磷酸腺苷调节参与炎症过程的多种途径。PDE4 在炎症性疾病患者的外周血单核细胞中过度表达。然而，缺乏关于纤维化条件下全 PDE4 抑制的临床数据。PDE4B 亚型在脑、肺、心脏、骨骼肌和免疫细胞中高度表达。因此，抑制 PDE4B 可能成为治疗纤维化 ILD（例如特发性肺纤维化 (IPF) 和 SARD- ILD）的新方法。PDE4B 抑制的临床前数据已初步证明其具有抗炎和抗纤维化活性，并且与泛 PDE4 抑制剂相比，其胃肠道毒性潜力降低。在针对 IPF 患者的概念验证 II 期试验中，与安慰剂相比，目前唯一处于临床开发阶段的 PDE4B 抑制剂 nerandomilast (BI 1015550) 可防止肺功能在 12 周内下降。PDE4B 抑制的潜在临床益处目前正在 III 期试验中进行研究，其中两项试验评估了 nerandomilast 在 IPF 患者（FIBRONEER-IPF）或除 IPF 以外的进行性肺纤维化患者（FIBRONEER-ILD）中的作用。在这里，我们回顾了临床前和临床数据，为 PDE4B 抑制作为 SARD-ILD 患者的治疗策略提供理论依据。
CSPC制药集团有限公司
该组创新的小分子药物设计平台开发的产品是一个具有完整独立的知识产权的新型，高度活跃和高度选择性的环状核苷酸磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂。PDE4B抑制剂通过调节炎症细胞因子的释放并抑制成纤维细胞增殖和分化，从而发挥抗炎和抗纤维化作用。这项临床试验批准的指示是间质肺疾病（包括但不限于特发性肺纤维化和进行性肺纤维化）。临床前研究表明，PDE4B靶标产品的选择性和活性明显优于其他具有相同靶标的药物，并且其在人类疾病动物模型中的功效也明显优于现有药物，具有良好的药代动力学特征和安全性。
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该组创新的小分子药物设计平台开发的产品是一个具有完整独立的知识产权的新型，高度活跃和高度选择性的环状核苷酸磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂。该临床试验批准的指示是间质肺病。临床前研究表明，PDE4B靶标产品的选择性和活性明显优于其他具有相同靶标的药物，并且其在人类疾病动物模型中的功效也明显优于现有药物，具有良好的药代动力学特征和安全性。
新型PDE4B4营地特异性磷酸二酯酶同工型的分子克隆和亚细胞分布
我们具有编码PDE4B4的孤立cDNA，这是一种新的营地磷酸二酯酶（PDE4），具有新的特性。PDE4B4的氨基酸序列表明它是由PDE4B基因编码的，但它与先前隔离的PDE4B1，PDE4B2和PDE4B3同工型不同，它通过存在17个氨基酸的新N端区域而存在。PDE4B4包含上游保守区域1（UCR1）和UCR2调节单元，它们是“长” PDE4同工型的特征。RNase保护表明，PDE4B4 mRNA优先在肝脏，骨骼肌和大脑的各个区域中表达，这与其他已知的PDE4B长形式，PDE4B1和PDE4B3的组织分布模式不同。在变性条件下，PDE4B4 cDNA在COS7细胞中的表达产生了85 kDa的蛋白质。重组，COS7细胞表达的PDE4B4的亚细胞分级表明该蛋白质位于
药物对血液转录组的影响揭示了...
我们从德国的一个基于人群的队列 (LIFE-Adult) 中，使用 Illumina HT12v4 微阵列 (n = 3,378；每个个体 19,974 个基因表达探针) 收集了全血全基因组的基因表达数据。表达谱与通过参与者的药物评估的活性物质摄入量相关。这产生了一个目录，其中列出了 14 种物质，这些物质被确定为与总共 534 个基因的差异基因表达有关。作为一个独立的复制队列，我们对疑似或确诊为稳定性冠状动脉疾病 (CAD) 或心肌梗死的患者 (LIFE-Heart，n = 3,008，每个个体 19,966 个基因表达探针) 进行了观察性研究。值得注意的是，我们能够复制三种活性物质影响外周血单核细胞中 80 个基因的差异基因表达 (卡维地洛：25；泼尼松龙：17；噻吗洛尔：38)。此外，使用基因本体富集分析，我们证明了噻吗洛尔在 23 条通路中显著富集，其中 19 条通路包括 GPER1 或 PDE4B 。就卡维地洛而言，我们发现，除了与高血压有明确关联的基因（ GPER1 、 PDE4B 和 TNFAIP3 ）外，该药物还影响与高血压仅间接相关的基因，因为它们会影响动脉壁或在脂质生物合成中发挥作用。
microRNA-124在创伤性脑损伤中的作用
创伤性脑损伤（TBI）是由于该疾病有效预防和治疗策略的有限可用性，是全球死亡率的重要原因。有效的分子生物标志物可能有助于确定预后并促进TBI的治疗效率。microRNA-124（miR-124）在大脑中最丰富地表达，并通过调节细胞凋亡和增殖的病理过程在多种疾病中发挥不同的生物学作用。最近，越来越多的证据证明了miR-124和TBI之间的关联，但仍然缺乏相关文献来总结有关该主题的当前证据。基于这篇综述，我们发现miR-124是细胞凋亡和增殖的调节因素，并且与TBI的病理生理发展也有密切相关。miR-124通过与多种生物分子和信号通路相互作用，例如JNK，VAMP-3，RELA/APOE，PDE4B/MTOR，MDK/TLR4/NFR4/NF-κB，DAPK1/NR2B，JAK/JAK/STAT3，PI3K/akt，RAS，RAS，RAS/erk/erk/erk/erk/erk/erk/er，已经确定了上调miR-124在促进TBI恢复方面的潜在受益。miRNA纳米载体系统技术的进步为miR-124成为TBI的新型治疗靶标提供了一个机会。然而，miR-124在TBI中作用的基本机制需要进一步研究。此外，还需要全面的大规模研究来评估miR-124作为TBI的治疗靶点的临床意义。