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坎拉翁火山喷发 (2024)
火山灰落遍了火山以西的广阔区域，而根据摄像机监控，火山碎屑密度流（PDC）——热火山气体、火山灰和碎裂岩石的危险混合物——在喷发柱底部产生，并沿着火山口的东南侧流下。据估计，PDC 从山顶火山口流下的最长距离约为 2 至 3.4 公里，位于拉卡斯特拉纳的马索洛格，仍在永久危险区 (PDZ) 的四公里半径范围内。
坎拉翁火山喷发 (2024)
火山灰落遍了火山以西的广阔区域，而根据摄像机监控，火山碎屑密度流（PDC）——热火山气体、火山灰和碎裂岩石的危险混合物——在喷发柱底部产生，并沿着火山口的东南侧流下。据估计，PDC 从山顶火山口流下的最长距离约为 2 至 3.4 公里，位于拉卡斯特拉纳的马索洛格，仍在永久危险区 (PDZ) 的四公里半径范围内。
舒尼替尼和紫檀芪联合治疗通过抑制 PDZD8 对胃癌发挥抗肿瘤作用
摘要：分子靶向药物在胃癌治疗中的应用日益广泛，但胃癌中分子靶向药物的种类仍然有限，需要开发新的分子靶向治疗方法。在体内和体外研究了舒尼替尼（SUN）与紫杉醇（PTE）联合对人胃癌细胞系TMK1和MKN74的影响。与单独使用SUN或PTE治疗相比，联合治疗可显著抑制细胞增殖，并显著增加氧化应激。SUN与线粒体Fe 2+的显著滞留有关。SUN处理的细胞降低了PDZ结构域蛋白8（PDZD8）的表达。敲低两种细胞中的 PDZD8 均诱导 Fe 2+ 滞留，siPDZD8+PTE 显著抑制细胞增殖，抑制氧化磷酸化，SUN+PTE 组合亦是如此。在裸鼠肿瘤模型中，与单独使用 SUN 相比，SUN+PTE 治疗具有明显的抗肿瘤作用。PDZD8 可能是新发现的 SUN 脱靶位点，PTE 与 SUN 联合使用可显著增强胃癌细胞系的抗肿瘤活性。SUN 与 PTE 联合使用可能成为胃癌的一种新的分子靶向治疗方法。
mGlu3 受体的依赖性细胞表面表达
代谢型谷氨酸受体 3 型 (mGlu3) 控制睡眠/觉醒结构，这在精神分裂症的谷氨酸能病理生理学中发挥作用。有趣的是，精神分裂症患者大脑中的 mGlu3 受体表达减少。然而，人们对调节细胞膜上 mGlu3 受体的分子机制知之甚少。亚细胞受体定位强烈依赖于蛋白质 - 蛋白质相互作用。在这里，我们表明 mGlu3 与 PICK1 相互作用，并且这种支架蛋白对于海马原代培养物中 mGlu3 表面表达和功能很重要。通过 mGlu3 C 端模拟肽或 PICK1 的 PDZ 结构域抑制剂破坏它们的相互作用会改变神经元中 mGlu3 受体的功能性表达。接下来，我们研究了破坏 mGlu3-PICK1 相互作用对 WT 雄性小鼠体外和体内海马 θ 振荡的影响。我们发现器官型海马切片中 θ 振荡频率降低，与之前在 mGlu3 KO 小鼠中观察到的情况相似。此外，在脑室内注射 mGlu3 C 末端模拟肽后，快速眼动睡眠、非快速眼动 (NREM) 睡眠和清醒状态下的海马 θ 功率降低。因此，针对 mGlu3-PICK1 复合物可能与精神分裂症的病理生理学有关。
Hippo-TAZ 信号是三阴性基底样乳腺癌发生的主要调节因子
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。基底样乳腺癌 (BLBC) 是这种疾病中最具侵袭性的形式，患者预后不佳。在这里，我们提供的数据表明 Hippo 转录辅激活因子与 PDZ 结合基序 (TAZ) 通路是 BLBC 发病和进展的关键驱动因素。小鼠乳腺腔上皮中 Mob1a/b 的缺失会诱导快速且高度可重复的乳腺肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于 TAZ 而不是相关蛋白 1 (YAP1)。突变动物在 2 周龄时原位发展出早期 BLBC 样恶性肿瘤，4 周龄时出现侵袭性 BLBC。在人类雌激素受体 + 腔内乳腺癌细胞系中，TAZ 过度活化使这些腔内细胞的特征偏向基础表型，这与人类癌前 BLBC 病变中经常观察到的异常 TAZ 活化一致。TP53 突变在人类癌前 BLBC 中很少见，但在侵袭性 BLBC 中很常见。在我们的 Mob1a/b 缺陷小鼠模型中添加 Trp53 缺陷可提高肿瘤等级并加速癌症进展。我们的工作证明以 Hippo-TAZ 通路为靶点治疗人类 BLBC 是合理的，我们的小鼠模型是评估候选药物的有力工具。
YAP/TAZ-TEAD 抑制剂的进展：专利综述（...
简介：Hippo 通路为癌症治疗带来了新机遇。已证实 Yes 相关蛋白 (YAP) 或具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 或 TEAD 的转录辅激活因子在癌症中过度表达，并且 YAP 介导对抗癌药物的耐药性。自 2018 年以来，无数文章和专利以及首批进入临床试验第 1 阶段的药物都证明了该通路的潜力。涵盖的领域：本综述仅限于已公开的专利申请，这些专利申请已披露了 YAP/TAZ–TEAD 相互作用的小分子抑制剂。专家意见：YAP/TAZ–TEAD 转录复合物是治疗癌症的一个有希望的靶点。自 2018 年以来，已提交了大约 30 项国际专利（使用的数据库：Sci-finder，查询：TEAD；文件：专利；时间：2017 年至 2022 年 1 月），这些专利披露了 TEAD 转录抑制剂。专利中并不总是描述作用机制，我们可以将药物分为三类：(i) 外部 TEAD 配体；(ii) 棕榈酸口袋的非共价 TEAD 配体；(iii) 结合到棕榈酸口袋的共价 TEAD 配体。临床试验第 1 阶段的第一批分子是非共价 TEAD 配体。选择性 TEAD 配体也已获得专利并发表，选择性可能对个性化医疗具有重要意义。关键词：转录因子 TEAD、Hippo 通路、选择性、癌症、YAP/TAZ、NF2 缺乏症 文章亮点：
gpr125（adgra3）是一种可启动的粘附GPCR，它以DLG1运输到基底外侧膜，并调节上皮层状极性
G蛋白 - 偶联受体（GPCR）的粘附家族由N末端较大的细胞外区域定义，该区域包含各种与粘附相关的结构域和高度保守的GPCR-Autoprototepotepotepotepotion-apoprotey-oprotote-oprotote-oprotote-oprotote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-opersy-to诱导（增益）结构域，后者是位于典型的七跨透明型跨型跨型跨型跨型跨型跨型区域的后者。这些受体被广泛表达，并参与了各种功能，包括发育，血管生成，突触形成和肿瘤发生。gpr125（ADGRA3）是孤儿粘附GPCR，已显示可调节胃部胃肠杆中的平面细胞极性，但其生化特性和在哺乳动物细胞中的作用仍然很少仍然未知。在这里，我们表明，当在犬肾上皮MDCK细胞和人类胚胎肾Hek293细胞中表达时，人类GPR125可能会经历顺式蛋白质解。在受体生物合成的早期阶段，裂解似乎发生在增益域内的非典型GPCR蛋白水解位点。产品，即，N-ter-minal和c末端片段似乎在自蛋白解析后保持相关，如其他粘附GPCR所观察到的。此外，在极化MDCK细胞中，GPR125专门募集到质膜的基底外侧结构域。募集可能需要C末端PDZ障碍 - GPR125的结合基序及其与细胞蛋白DLG1的相互作用。敲低的GPR125以及DLG1的敲低导致在MDCK细胞的Matrigel 3D培养物中形成具有多个Lu-ens的异常囊肿。与多弹性表型一致，在GPR125 -KO MDCK细胞中，有丝分裂的纺锤体在囊肿发生过程中不正确。因此，基底外侧蛋白GPR125是一种可自启动的Adhe-Sion GPCR，似乎在上皮细胞中的脂质极性中起着至关重要的作用。
Neuropilin-1是NGF和TRKA诱发疼痛的共受体
神经生长因子（NGF）单克隆抗体是一种治疗慢性疼痛的治疗方法，但由于某些骨关节炎患者的关节损伤恶化而未能获得FDA批准。我们报告说，Neuropilin-1（NRP1）是NGF的富含伤害感受器的联合受体，这对于疼痛的疼痛信号是与肌霉素相关的激酶A（TRKA）信号所必需的。NGF与纳摩尔亲和力结合NRP1。NRP1与人和小鼠伤害感受器中的TRKA共表达。NRP1抑制剂可防止对人和小鼠伤害感受器的刺激激发，并消除小鼠NGF诱发的伤害感受。NRP1敲低钝化NGF刺激的TRKA磷酸化，激酶信号传导和转录，而NRP1的过表达增强了NGF和TRKA信号传导。以及与NGF相互作用的NRP1与伴侣TRKA相关联，从生物合成途径到质膜，然后再与信号内体相关联，从而增强了NGF诱导的TRKA二聚体化，内吞作用和信号传导。分子建模支持C末端基本NGF基序（R/KXXR/K）与NGF/TRKA/NRP1 Plasmambrane复合物中的细胞外“ B” NRP1结构域与2：2：2 stochiementry的相互作用。gα相互作用的蛋白C-末端1（GIPC1），一种脚手架NRP1和TRKA与肌球蛋白VI的PDZ结合蛋白，在具有NRP1和TRKA的伤害感受器中共表达。敲低的GIPC1消除了NGF诱发的伤害感受器的激发和小鼠的疼痛样行为。因此，NRP1是NGF/TRKA疼痛信号传导所必需的先前未识别的共受体。NRP通过衔接蛋白GIPC1结合NGF和伴侣TRKA与质膜和信号内体。NRP1和GIPC1在伤害感受器中的拮抗作用提供了期待已久的非阿片类药物替代系统性抗体NGF NGF固相的替代品，用于治疗疼痛。
通过未解决的内质网应激选择性靶向 KRAS 驱动的肺癌发生
简介肺癌是全球癌症死亡的主要原因，估计每年有超过 100 万人死于癌症 (1, 2)。不幸的是，肺癌的预后仍然不容乐观，5 年生存率约为 15% (3)。针对致癌驱动因素的分子靶向疗法取得了新进展，带来了重大突破，但 KRAS 的激活突变仍然无法用药 (4, 5)。主要通路（如 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 网络）受激活的 KRAS 调控，从而促进癌症存活。作为抗击肺癌的重要组成部分，我们需要更好地了解癌症生物学，并增加受益于癌症治疗的人群。Hippo 通路最早是在果蝇的组织生长基础上发现的，它是一种强大的调节器，可控制器官生长、细胞分化和组织稳态 (6)。高度相关的转录调节因子是相关蛋白 (YAP) 和具有 PDZ 结合基序的转录辅激活因子 (TAZ) 是细胞增殖和分化过程中结构和结构特征的基本来源 (7, 8)。近年来，YAP/TAZ 引起了广泛关注，因为它是多种癌症特征的触发因素，并且已证明 YAP/TAZ 活性对于发展、进展和转移至关重要 (9)。最近的研究将癌症中 YAP/TAZ 的复杂性与其他癌症相关因子和通路联系起来，例如 KRAS、APC、LKB1、异常 GPCR 信号和 WNT 信号 (10)。在肺癌中，YAP 的异常表达与对治疗药物的耐药性、癌症进展和转移到远处部位（例如淋巴结和脑）有关 (11, 12)。 Hippo 通路失调主要由细胞核中的 YAP 进行，研究表明，在约 65% 的非小细胞肺癌中，该通路会在细胞核中诱导生长调节通路 (13)。此外，肺癌患者中 YAP 表达升高与预后不良有关 (9, 14)。尽管最近在理解癌症领域的 YAP 方面取得了进展，但 YAP 在细胞或组织中在肺癌肿瘤发生中的作用仍有待探索。维替泊芬是一种用于眼科疾病光动力疗法的光激活化合物，具有