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PERK抑制剂HC-5404敏感清晰...
作为其机制的一部分，VEGFR-TKI会引起驱动内质网（ER）应力的缺氧和营养剥夺。肿瘤可以通过激活综合应力反应的PERK分支来避免有害的ER应力，从而阻止了全球翻译并恢复体内平衡。我们假设抑制PERK将增强VEGFR-TKIS在Vivoo中的抗肿瘤活性，并使用HC-5404（一种有效且有选择性的PERK抑制剂（NCT04834778）进行了HC-5404，这是一种有效而有选择性的PERK抑制剂。在这里，我们提供了临床前证据，该证据支持将HC-5404与CCRCC中的VEGFR-TKIS相结合。我们证明了Axitinib，Cabozantinib，Lenvatinib和Sunitinib都以剂量响应的方式激活786-O CCRCC异种移植物中的PERK。HC-5404的添加显着增强了在多个CCRCC肿瘤模型中VEGFR-TKI的肿瘤生长抑制（TGI），从而导致组合组的肿瘤停滞或回归。对肿瘤切片的表达分析和IHC分析表明，HC-5404在786-O肿瘤中增强了Axitinib和Lenvatinib在786-O肿瘤中的抗血管生成作用，突出了Perk在反应中的保护作用太过抗血管生成。
ER应力激活的HSF1通过PERK途径控制癌细胞对USP7抑制剂化疗的耐药性
摘要：泛素特异性蛋白酶7抑制剂（USP7I）被认为是一种新型的抗癌药物。癌细胞偶尔通过获得多药耐药性而对抗癌药物（称为化学抗性）不敏感，从而导致癌症患者的临床结局不佳。然而，癌细胞对USP7I（P22077和P5091）的化学抗性以及要克服的机制尚未得到研究。在本研究中，我们产生了对USP7I诱导的细胞死亡的耐药性的人类癌细胞。基因表达分析表明，在USP7I-耐药性癌细胞中，热应激反应（HSR）和未折叠的蛋白质反应（UPR）相关基因在很大程度上被上调。生化研究表明，USP7I诱导了由内质网（ER）应激蛋白激酶R样ER激酶（PERK）信号途径介导的热激转录因子1（HSF1）1（HSF1）的磷酸化和激活。抑制HSF1和PERK对USP7I诱导的细胞毒性显着敏感。 我们的研究表明，ER应力 - perk轴负责USP7I的化学耐药性，并且抑制PERK是提高USP7I抗癌疗效的潜在策略。抑制HSF1和PERK对USP7I诱导的细胞毒性显着敏感。我们的研究表明，ER应力 - perk轴负责USP7I的化学耐药性，并且抑制PERK是提高USP7I抗癌疗效的潜在策略。
Nerviano医学科学宣布NMS-812的新IND应用程序（PERK/GCN2的第一类双抑制剂）的FDA协议清除。 Brian She
NMS-812通过在综合应力反应（ISR）途径中通过PERK调节未折叠的蛋白质反应（ISR）途径具有非常强大的科学合理性，因为这是高蛋白质的产生环境。此外，NMS-812抑制了另一种ISR成分GCN2，主要影响氨基酸剥夺应激，以增强细胞死亡。双重抑制可能会克服阻力。人类（FIH）的第一项研究表现出了极好的药代动力学特征，可以每天口服剂量，并可能具有允许性的安全性，以进一步发展。多发性骨髓瘤指示被剥夺了，因为由于多个治疗线，它需要大量资源，但是NMS完全致力于与对多发性骨髓瘤空间感兴趣的其他公司进行合作。
CGAS-sting/PERK-EIF2α
在过去的几十年中，一种规范的途径，称为循环GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGAS） - 干扰素基因（STING）介导的I型干扰素（IFN）通过储罐结合激酶1（TBK1） / IFN调节因子3（IRF3（IRF3）释放的刺激剂（IFN）释放已被调查。出乎意料的是，最近的研究表明，CGAS-丁基丁基激活蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK） - 核核酸盐起始因子2α（EIF2α），即即使在TBK1/IRF3信号激活之前，即使是在未折叠的蛋白质反应（UPR）的基本分支。此外，我们发现，除了由上游CGAS刺调节之外，PERK还可以调节刺激信号传导。然而，早期的证据仅着眼于刺痛和振作的单向调节，缺乏其功能性串扰。因此，我们假设CGAS-sting和PERK-EIF2α途径之间存在复杂的关系，并且通过收敛的下游信号传导，它们可能通过CGAS-Sting/PERK-EIF2α信号轴合作地为心血管疾病（CVD）的病理生理做出贡献。这项研究为CVD的发展提供了一种新的途径，并为CVD的潜在治疗靶标提供了基础。
早期ATF4活动驱动气道俱乐部和杯状细胞分化
激活转录因子4（ATF4）是由蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）调节的，是一种压力诱导的转录因子，负责控制广泛的自适应基因的表达，从而使细胞能够承受压力的条件。然而，ATF4信号通路对气道再生的影响仍然鲜为人知。在这项研究中，我们使用小鼠气道上皮细胞培养模型来研究PERK/ATF4在呼吸道差异化中的作用。通过药理抑制和沉默，我们发现了PERK/ATF4在基础干细胞差异中的关键参与，从而导致分泌细胞数量减少。CHIP-SEQ分析揭示了ATF4与与成骨细胞分化和分泌细胞功能相关的基因调节元件的直接结合。我们的发现为ATF4在气道上皮分化中的作用及其潜在参与先天免疫反应和细胞适应压力的潜在参与提供了宝贵的见解。
特异性抑制剂阻止了...
摘要◥目的：综合应力反应（ISR）激酶PERK是增殖和休眠癌细胞的生存因子。，我们旨在验证PERK抑制作用，作为一种新的策略，以特定地消除最终恢复和起源转移的次要部位中孤立传播的癌细胞（DCC）。实验设计：在小鼠的合成和PDX模型中测试了一种新型的临床级PERK抑制剂（HC4），该模型在上调ISR的微型转移性病变中呈现静止/休眠DCC或生长降落的癌细胞。结果：HC4通过杀死quies-Cent/慢速循环ISR高，而不是增殖的ISR低DCC来阻止转移。HC4阻止了含有ISR高慢循环细胞的已建立的微米的扩展。in Ingle细胞基因表达和成像表明，肺部中有一定比例的孤立性DCC确实处于休眠状态，并显示了未解决的ER应力为
抑制剂JAB-23425
表2。JAB-23425抑制KRAS突变/扩增的癌细胞的生长。A. JAB-23425 IC 50 data in KRAS-dependent cancer cell lines harboring multiple KRAS mutations, by pERK T202/Y204 HTRF assays (2 h) and CTG viability assay (6 days).ND, not detected.* 2D CTG生存力测定。B. JAB-23425 IC 50 data in KRAS WT cell lines with or without KRAS amplification, by pERK T202/Y204 HTRF assay (2 h) and CTG viability assay (6 days).Viability of cancer cell lines having KRAS WT amplification (KRAS-dependent) was significantly inhibited by JAB-23425, while there is no obvious inhibitory effect of JAB-23425 on cancer or normal cell lines without KRAS mutation or amplification (KRAS-independent).SK-MEL-2和KU-19-19 NRAS Q61R突变和A375 Harbors BRAF V600E突变。ND, not detected.* 2D CTG生存力测定。
Quantum-抗量计算机加密（PQC）等的概述等。
- (sign-based signature) CROSS, Enhanced pqsigRM, FuLeeca, LESS, MEDS, Wave (homogeneous map signature) SQIsign (lattice-based signature) EagleSign, EHTv3 and EHTv4, HAETAE, HAWK, HuFu, Raccoon, SQUIRRELS (MPC-in-the-Head signature) Biscuit, MIRA, MiRitH, MQOM, PERK, RYDE, SDitH (multivariable signature) 3WISE, DME-Sign, HPPC, MAYO, PROV, QR-UOV, SNOVA, TUOV, UOV, VOX (symmetric base signatures) AIMer, Ascon-Sign, FAEST, SPHINCS-alpha (other signatures) ALTEQ, eMLE-Sig 2.0, KAZ-SIGN, Preon, Xifrat1-Sign.I
PEBA 您的疫苗接种有效吗？
作为州健康计划的主要会员，您可以免费接种疫苗来预防多种疾病。这项 PEBA 福利包括流感、带状疱疹、破伤风、肺炎和 HPV 疫苗等。事实上，美国疾病控制和预防中心 (CDC) 针对您的年龄段、健康状况和风险因素推荐的所有成人疫苗都可以在网络提供商或药房免费获得。