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推荐引用 推荐引用 Schwark K, Messinger D, Cummings JR, et al. 受体酪氨酸激酶 (RTK) 靶向治疗儿科高级
儿童高级别胶质瘤 (pHGG)，包括弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 和非中线肿瘤，仍然是最致命的肿瘤诊断之一（以下均称为“ pHGG ”）。针对关键致癌受体酪氨酸激酶 (RTK) 驱动因素的靶向治疗方案已得到广泛研究，使用小分子 RTK 抑制剂，但缺乏能够重现 pHGG 生物学的适当体内模型一直是一个研究挑战。值得庆幸的是，动物模型方面已取得许多最新进展，包括 Cre 诱导转基因模型以及宫内电穿孔 (IUE) 模型，它们可以紧密重现人类 pHGG 肿瘤的显着特征。测序研究发现，超过 20% 的 pHGG 存在血小板衍生的生长因子-α (PDGFRA) 改变，使得通过靶向酪氨酸激酶进行生长因子建模和抑制成为一个有趣的领域。由于其他生长因子（包括 FGFR、EGFR、VEGFR 以及 RET、MET 和 ALK）也经常发生改变，因此也有必要对这些受体进行建模。我们在此回顾了小鼠建模和在临床环境中对最重要的 RTK 进行精确靶向的最新进展。我们还回顾了该领域的最新研究，其中包括在临床前或临床环境中用于治疗 pHGG 的几种小分子 RTK 抑制剂。
小儿高级神经胶质瘤的基于汽车的治疗靶标
摘要：由于缺乏有效的治疗，高级神经胶质瘤（HGG）患者的预后很沮丧。为了改变HGG患者的命运并减少了当前与治疗相关的副作用，过去几年的治疗重点已转变为免疫疗法，例如基于嵌合抗原受体（CAR）的治疗。基于汽车的治疗的最新发展显示成人神经胶质瘤患者的有希望的结果，而针对HGG的小儿患者进行了首次临床试验。但是，小儿HGG（PHGG）及其成年对应物之间存在显着差异，包括肿瘤免疫微环境（TIME）的组成，这极大地影响了汽车治疗的反应性。因此，我们在这里提供了PHGG实体中基于汽车的治疗靶标的系统概述，重点是临床试验和临床前研究，并将其与成人神经胶质瘤进行了比较。我们得出的结论是，目标表达，时间和汽车治疗相关的毒性在PHGG实体之间有所不同，并且与成人HGG有所不同，这表明需要在PHGG中采用更量身定制的免疫治疗型汽车方法。总的来说，我们为未来开发基于汽车的治疗策略的儿科HGG患者提供了目标路线图，这些患者迫切需要新的疗法。
髓样细胞作为小儿神经胶质瘤免疫疗法的潜在靶标
小儿高级神经胶质瘤（PHGG），包括小儿胶质母细胞瘤（PGBM）是高度侵略性的小儿中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤。PGBM约占所有儿科中枢神经系统恶性肿瘤的约3％，5年生存率约为20％。手术切除和化学放疗通常是PGBM和PHGG的护理标准，但是，即使采用了这些干预措施，诊断为PGBM和PHGG的儿童的生存仍然很差。由于与护理标准相关的缺点，已经做出了许多努力，以创建针对这些恶性肿瘤的新型免疫治疗方法。这些努力包括使用疫苗，基于细胞的疗法和免疫检查点抑制剂。但是，人们认为在许多小儿神经胶质瘤患者中，免疫抑制肿瘤微环境（TME）具有限制免疫疗法的效率的障碍。这些障碍之一包括存在免疫抑制髓样细胞。在这篇综述中，我们将讨论神经胶质瘤TME中存在的各种类型的髓样细胞，包括巨噬细胞和小胶质细胞，髓样衍生的抑制细胞和树突状细胞，以及这些细胞可以用来采用的特定机制来启用免疫抑制。最后，我们将重点介绍针对这些细胞的治疗策略，旨在阻碍髓样细胞衍生的免疫抑制。
心脏后心脏中的心肌细胞 - 纤维细胞串扰
编码基因的组蛋白中的体细胞突变导致表观遗传景观的严重改变。弥漫性内在的蓬托胶质瘤（DIPG）是儿科高级神经胶质瘤（PHGG），是治疗最具挑战性的癌症之一，只有1％的生存5年。由于脑干中的位置，DIPGs很难切除并迅速变成致命疾病。超过80％的DIPGS赋予编码组蛋白3变体（H3.3或H3.1/H3.2）的基因中的突变，并在27（H3K27M）的位置将赖氨酸替代为蛋氨酸取代。这会导致H3K27三甲基化的全球降低，H3K27乙酰化增加以及基因表达的广泛致癌变化。表观遗传修饰的药物出现为有希望的候选DIPG，其中组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂在临床前和临床研究中占据主导地位。但是，一些数据显示DIPG对最研究的HDAC抑制剂Panobinostat的抗性不断发展，并强调了进一步研究其作用机理的必要性。一项新的有力研究线探索了可以靶向表观遗传诱导的DIPG染色质变化并增强单个药物的抗癌反应的多种抑制剂的同时使用。在这篇综述中，我们总结了针对旨在靶向表观遗传失调的表达H3K27M的PHGG的治疗方法，并突出了有希望的组合药物治疗。我们评估了PHGGS临床试验中已经在临床试验中的表观遗传药物的有效性。对H3K27M-表达PHGG的表观遗传脆弱性的不断扩展的理解提供了新的特定于肿瘤的靶标，为治疗提供了新的可能性，并希望为这种致命的疾病提供预防。
通过计算机视觉和神经元视觉解码人类身份
BRAF V600E代表了所有人类癌症中最常见的BRAF突变。在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，BRAF V600E大多在小儿低级神经胶质瘤（PLGG，〜20％）中发现，而在小儿高级神经胶质瘤（PHGG，5-15％）和成人胶质母细胞瘤（GBM，〜5％）中发现。BRAF抑制剂（BRAFI）在治疗神经胶质瘤患者中的整合带来了临床护理的范式转移。但是，并非所有患者都因对BRAF抑制的内在或获得性抗性而受益匪浅。定义的反应预测因素，以及制定策略以防止对Brafi的抵抗和克服BRAFI后肿瘤的进展/反弹增长，这是目前的一些主要挑战。在这篇综述中，我们概述了胶质瘤中BRAF抑制的当前成就和局限性，特别关注了潜在的抗性机制。我们讨论了针对BRAF V600E突变神经胶质瘤的目标疗法的未来方向，强调了如何利用对BRAFI的抗性以改善结果的洞察力。
使用儿童脑肿瘤分子分层的临床试验
刺猬因子 (SHH) 激活和肿瘤抑制蛋白 p53 (TP53) 突变、SHH 激活和 TP53 野生型以及非 WNT/非 SHH（第 3 组和第 4 组）]，其中第 3 组 MB 在所有亚组中预后最差，TP53 突变状态是 SHH 激活 MB 中最重要的风险因素 (4-6)。同样，儿童低级别胶质瘤 (PLGG) 在 BRAF 基因 (B-Raf 原癌基因或 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1) 中存在不同的异常，这提供了有关肿瘤表型以及患者总体生存的信息 (7,8)。此外，儿童高级别胶质瘤 (PHGG) 患者的预后因编码组蛋白变体 H3.3 (H3F3A) 和 H3.1 (HIST1H3B) 的基因突变而不同 (9)。鉴于这些分子差异的临床意义，最近的临床试验旨在确定驱动突变和其他生物标志物，以便进行靶向治疗。本综述介绍了最近的文献，并重点介绍了利用
H3K4-H3K9组蛋白甲基化模式和肿瘤发育网络作为小儿高级神经胶质瘤中细胞命运决定的驱动因素
3 Oxford Immune Algorithmics, Reading, UK ABSTRACT This study employs systems medicine approaches, including complex networks and machine learning- driven discovery, to identify key biomarkers governing phenotypic plasticity in pediatric high-grade gliomas (pHGGs), namely, IDHWT glioblastoma and H3K27M diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG).通过整合单细胞转录组学和组蛋白质量细胞术数据，我们将这些侵略性肿瘤概念化为复杂的自适应生态系统，该系统由被劫持的oncofetal发育程序和病理吸引力动力学驱动。Our analysis predicts lineage-plasticity markers, including KDM5B (JARID1B), ARID5B, GATA2/6, WNT, TGFβ, NOTCH, CAMK2D, ATF3, DOCK7, FOXO1/3, FOXA2, ASCL4, PRDM9, METTL5/8, RAP1B, CD99, RLIM, TERF1, and LAPTM5, as drivers of细胞命运控制论。此外，我们确定了内源性生物电特征，包括Grik3，Grin3，Slc5a9，Nkain4和KCNJ4/6，是潜在的重编程靶标。此外，我们验证了先前发现的可塑性基因，例如PDGFRA，EGFR靶标，OLIG1/2，FXYD5/6，MTSSS1，SEZ6L，MTRN2L1和SOX11，证实了我们复杂系统方法的鲁棒性。此系统肿瘤学框架为精确医学提供了有前途的途径，通过指导由单细胞多摩学告知的组合疗法来优化患者的结果，并以PHGG表型可塑性为治疗性脆弱性。此外，我们的发现表明肿瘤表型可塑性（即过渡疗法）和PHGG生态系统中疾病的表观遗传重编程性能朝向稳定的，转分化的状态。因此，了解关键字：小儿神经胶质瘤；表型可塑性；癌症多组学；数据科学；系统医学；精度肿瘤学。引言小儿高级神经胶质瘤（PHGGS）代表致命疾病，没有任何精确诊断，有效的治疗或预防（Swanton等，2024）。这些侵略性肿瘤破坏了发育过程和组织稳态，导致形态发生，对治疗的抵抗力和免疫逃避（Senft等，2017; Jessa等，2019）。对其病理学的中心是表型可塑性 - 细胞在谱系身份之间适应响应微环境压力的能力。This plasticity arises from epigenetic dysregulation, such as oncohistone mutations like H3K27M (H3F3A) and driver mutations like TP53, ACVR1, etc., which destabilize chromatin structure, trapping cells in metastable, multipotent states and impairing their differentiation hierarchy (Shpargel et al., 2014; Paugh et al., 2011; Jessa et al., 2019）。实际上，这些塑料状态促进了肿瘤的进展和耐药性作为新兴行为，从而创造了不稳定的生态系统。