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PTEN 错构瘤综合征的脑形态学分析
PTEN 错构瘤综合征 (PHTS) 是一系列由 PTEN 的种系突变引起的遗传性癌症综合征。PHTS 备受关注，因为它的神经系统合并症发生率很高，包括大头畸形、自闭症谱系障碍和智力障碍。由于 PHTS 的详细脑形态和连通性仍不清楚，我们对 PHTS 中的脑磁共振成像 (MRI) 进行了定量评估。12 名 PHTS 患者和神经典型对照者的 16 张结构性 T1 加权 MR 图像和 9 张扩散加权 MR 图像用于结构和高角度分辨率扩散 MRI (HARDI) 纤维束成像分析。75% 的 PHTS 参与者观察到胼胝体肥大，33% 的参与者观察到多小脑回畸形，83% 的参与者观察到脑室周围白质病变，17% 的参与者观察到异位。虽然脑回指数和半球皮质厚度在两组之间没有显著差异，但 PHTS 患者的整体和局部脑容量显著增加，且局部皮质厚度增加。HARDI 纤维束成像显示胼胝体通路的体积和长度增加，弓状束 (AF) 的体积增加，双侧下纵束 (ILF)、双侧下额枕束 (IFOF) 和双侧钩束的长度增加。PHTS 患者的 AF、左侧 ILF 和左侧 IFOF 的各向异性分数降低，表观扩散系数值增加。
2024 年 4 月定向征集申请
1. 摘要 通过本次征集颁发的资助主要用于非临床研究项目，旨在直接促进对 PTEN 错构瘤综合征 (PHTS) 疾病机制的理解，并促进开发新的 PHTS 治疗方案。特别鼓励的提案不仅具有转化潜力，而且还结合了最近生成的 PHTS 患者来源的诱导多能干细胞 (iPSC) 的使用，这些细胞将于 2024 年晚些时候通过美国生物库提供。全球范围内，拥有医学博士或博士学位、隶属于公认的学术或临床研究机构并拥有既定研究计划的首席研究员均可申请资助。将考虑最高 220,000 英镑（或主办机构当地货币等值金额）的资助申请，项目期限为 2 至 3 年。重要日期：
PTEN调节脂肪祖细胞的生长，分化和复制衰老
肿瘤抑制磷酸酶和Tensin同源物（PTEN）负调节胰岛素信号通路。种系PTEN致病性变异引起与儿童脂肪瘤发育相关的PTEN Hamartoma肿瘤综合征（PHTS）。脂肪祖细胞（APC）在连续培养过程中失去了分化为脂肪细胞的能力，而PHTS患者的脂肪瘤的APC在长时间内保留其脂肪生成潜力。仍然不清楚哪种机制会触发这种异常的脂肪组织生长。为了研究PTEN在脂肪组织发育中的作用，我们进行了功能性测定和对照和PTEN敲低APC的RNA-SEQ。使用siRNA或CRISPR降低PTEN水平，导致APC的增殖和分化增强。 已知叉子盒蛋白O1（FOXO1）转录活性受胰岛素信号的调节，FOXO1在mRNA水平下下调，而其通过磷酸化的失活增加。 FOXO1磷酸化启动脂肪生成激活转录因子固醇调节元素结合蛋白1（SREBP1）的表达。 sREBP1水平较高，在PTEN敲低后，可能会说明观察到的脂肪形成增强。 为了验证这一点，我们在PTEN CRISPR细胞中过度过度过分活跃的FOXO1，并发现脂肪形成降低，并伴有SREBP1下调。 我们观察到与对照组相比，PTEN CRISPR细胞显示出较小的衰老，并且在PTEN敲低细胞中衰老标记CDKN1A（P21）被下调。使用siRNA或CRISPR降低PTEN水平，导致APC的增殖和分化增强。叉子盒蛋白O1（FOXO1）转录活性受胰岛素信号的调节，FOXO1在mRNA水平下下调，而其通过磷酸化的失活增加。FOXO1磷酸化启动脂肪生成激活转录因子固醇调节元素结合蛋白1（SREBP1）的表达。sREBP1水平较高，在PTEN敲低后，可能会说明观察到的脂肪形成增强。为了验证这一点，我们在PTEN CRISPR细胞中过度过度过分活跃的FOXO1，并发现脂肪形成降低，并伴有SREBP1下调。我们观察到与对照组相比，PTEN CRISPR细胞显示出较小的衰老，并且在PTEN敲低细胞中衰老标记CDKN1A（P21）被下调。细胞衰老是PTEN敲低与对照细胞的RNA-Seq中发现的最显着富集的途径。这些结果提供了证据，表明PTEN参与了APC增殖，差异和衰老的调节，从而导致PHT患者的异常脂肪组织生长。
质量
抽象动机：人类基因组学的最新进展表明，单个蛋白质中的错义突变会导致明显不同的表型。尤其是，RAS，MEK，PI3K，PTEN和SHP2等癌蛋白中的某些突变与各种癌症和神经发育障碍（NDDS）相连。虽然存在许多用于预测错义突变的致病性的工具，但将这些变体与某些表型联系起来仍然是一个主要挑战，尤其是在个性化医学的背景下。结果：为了填补这一空白，我们开发了质量（蛋白质表型突变分析仪），利用多种可预修建的机器学习方法并整合了多样化的生物物理学和基于网络动态的特征，以预测同一蛋白质突变的范围，可以促进癌症或NDD。我们通过对PI3Kα和PTEN的两种蛋白质病例的突变分析来说明质量在Phe-Notypes（癌/NDDS）预测中的效用。与其他七种预测工具相比，质子表现出了与癌症和考登综合征相关的PI3Kα突变的AUROC 0.8501的预测表型效应方面具有非凡的精度。对于与癌症，PHT和HCP相关的PTEN突变的多型预测，质子可以通过微观触觉实现0.9349的AUC。使用Shap模型的解释，我们对驱动表型形成的机制获得了见解。还提供了一个用户友好的网站部署。可用性：源代码和数据可在https://github.com/spencer-jrwang/protphemut上找到。我们还提供一个用户友好的网站，网址为http://netprotlab.com/protphemut。补充信息：可以在线生物信息学上获得补充数据。图形摘要：
diagmol（e）_01.02.2025
常规检验α-肌血症（TPSAB1和TPSB2）淀粉样变性（家族性，TTR）AS，Angelman综合征NaApeceped（AIRE）Beckwith-Wiedemann（BWS）恶性。黑色素瘤（CDKN2A）NaEGFR突变（T790M等）在CtDNA上（仅在Streck Bct或Paxgene DNA管中）FG（Keller Clanslome，Med12）NaHblrg，Gilbert综合征（UGT1A1）naHblrg，她差异。胃癌（CDH1）Na na hed，低蛋白外胚性发育不良（EDA）HFE-HH，HERED。