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PS7-01：突变选择性 PI3Kα 抑制剂 RLY-2608 对 PIK3CA 突变 HR+HER2 晚期乳腺癌患者的疗效：ReDiscover 试验
结果截至 6 月 24 日，116 名患者接受了 RLY-2608（100-1000 毫克，每日两次）+ F。所有患者均接受过内分泌治疗和 CDK4/6i，其中 51% 的患者接受过 2 次针对晚期疾病的全身治疗，其中 57% 的患者接受过 F/SERD 治疗，22% 的患者接受过化疗或抗体-药物偶联治疗。治疗相关不良反应 (TRAE) 通常级别较低、可控且可逆，最常见的是高血糖（42% 任何级别；2% 3 级）、恶心（40%；1% 3 级）、肌酐升高（34%；0 3 级）、疲劳（32%；7% 3 级）和腹泻（28%；1% 3 级）。没有 4/5 级 TRAE。 62 名患者（30 名激酶、24 名螺旋、8 名其他）接受了 600 mg BID RP2D 治疗，该治疗使暴露量达到目标治疗范围，突变型 PIK3CA ctDNA 迅速下降。62 名患者中有 34 名（55%）仍在继续治疗，28 名患者（22 名因 PD，2 名因 TRAE）停止治疗。在 52 名无 PTEN/AKT 变异的患者中，mPFS 为 9.2 个月（95% CI 5.5-12.4），26 名可评估反应的患者中有 18 名（69.2%）在放射学上肿瘤缩小，8 名患者获得客观反应（30.8%，95% CI 14.3-51.8），中位反应时间为 8 周。
突变选择性 PI3Kα 抑制剂
▪ LY4045004 在乳腺癌异种移植模型中表现出强大的剂量反应性肿瘤生长抑制作用。数据为平均值±SEM。*与载体对照相比，P≤0.05。▪ LY4045004 与氟维司群联合使用时具有协同作用 ▪ 有效剂量的小鼠血浆暴露时间过程提供 PI3Kα H1047R 和 E545K 突变靶标覆盖，同时保留 PI3Kα WT。数据为平均值。N=2。▪ 所有剂量均耐受性良好，体重无明显变化
STX-478（一种突变选择性 PI3K α 抑制剂）在 HR+ 乳腺癌中的首次人体试验结果和
1 美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院癌症中心 Termeer 靶向治疗中心；2 美国马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究所；3 美国纽约州纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心；4 美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学；5 美国德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心；6 美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学；7 美国德克萨斯州达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心；8 西班牙马德里圣卡洛斯医院和 IdISSC；9 法国波尔多贝尔格尼研究所；10 意大利罗马 Agostino Gemelli IRCCS 大学综合医院基金会；11 西班牙马德里 START – HM CIOCC；12 美国科罗拉多州奥罗拉科罗拉多大学；13 美国佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心； 14 俄亥俄州立大学综合癌症中心，美国俄亥俄州哥伦布市；15 START 马德里 – FJD，西班牙马德里市；16 德克萨斯肿瘤学中心，美国德克萨斯州达拉斯市；17 圣卢克癌症研究所，美国密苏里州堪萨斯城市；18 START 巴塞罗那 – HM Nou Delfos，西班牙巴塞罗那市；19 Vall d'Hebron 大学医院，西班牙巴塞罗那市；20 Scorpion Therapeutics, Inc.，美国马萨诸塞州波士顿市；21 大学医院，美国俄亥俄州克利夫兰市
PIKture-01 的初步结果，这是一项针对 OKI-219（PI3K α H1047R 突变选择性抑制剂）的首次人体研究，用于治疗突变型选定实体瘤
概述 • PI3K α 是最常见的突变致癌基因之一，在约 13% 的人类癌症和 29% 的乳腺癌中发现 1 • 目前批准的 PI3K α 抑制剂靶向野生型和突变型，导致显著的靶向毒性，包括高血糖、皮疹、疲劳和腹泻 2,3 • OKI-219 是一种强效、脑渗透性、口服、高度突变选择性 PI3K α H1047R 抑制剂 • OKI-219 在 PI3K α H1047R 突变癌症的临床前模型（包括中枢神经系统疾病模型）中具有高度活性，但没有与野生型抑制相关的毒性 • 我们假设 OKI-219 作为一种高度选择性 PI3K α H1047R 抑制剂，与选择性较低的 PI3K α 抑制剂相比，可以实现更大的突变靶标覆盖率和更宽的治疗窗口
突变选择性 PI3Kα 抑制剂终于问世 - 创新
Varkaris 及其同事最近在《Cancer Discovery》上发表的研究利用低温电子显微镜 (cryo-EM)、分子动力学 (MD) 模拟、X 射线数据和 DNA 编码文库 (DEL) 筛选和设计，通过 WT 和 H1047R PI3Kα 之间的构象差异，生成了一种针对 H1047R PI3Kα 的首创变构抑制剂 RLY-2608。2 经鉴定的抑制剂 RLY-2608 对 PI3Kα H1047R 的选择性是 WT 的 12 倍。有趣的是，它对螺旋结构域中的主要突变 E542K 和 E545K PI3Kα 表现出相似的全突变体选择性。此外，它通常对 PI3Ks 家族和其他激酶家族的异构体具有选择性。与有希望的生化选择性一致，RLY-2608 确实在携带 PIK3CA 突变的多种细胞系中诱导了对信号传导和增殖活性的强效抑制。RLY-2608 单独使用或与氟维司群和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6) ribociclib 联合使用可在临床前模型中引起显著的肿瘤抑制和增强的疗效，这进一步支持了这一发现。虽然 RLY-2608 (100 mg/kg) 和 alpelisib (50 mg/kg) 之间的疗效相当，但 RLY-2608 治疗的小鼠的胰岛素和胰岛素 C 肽水平要低得多，这表明临床上观察到的 alpelisib 主要并发症有所改善。
利用计算机技术通过 PI3K 抑制揭示喜马拉雅蕨类植物化合物的抗癌潜力
摘要 简介 抑制参与癌症进展的信号蛋白/基因可能会影响信号级联，并可能成为对抗进展性癌症的一种可能的靶向方法。本研究旨在通过计算机技术靶向磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 通路来评估选定的喜马拉雅蕨类植物中生物活性化合物的抗癌潜力。 材料与方法 在本研究中，我们通过从 Google Scholar、Science Direct、PubMed 等不同搜索引擎的文献搜索来识别各种喜马拉雅蕨类植物。其中，选择了四种喜马拉雅蕨类植物，其生物活性成分已经通过气相色谱-质谱 (GC-MS) 分析确定。通过 PyRx 软件对两种 PI3K 靶蛋白 (PDB ID：5OQ4 和 PDB ID：3OAW) 进行分子对接，以确定选定的生物活性成分对癌症的结合亲和力。还使用 Swiss ADME 和 ProTox-II 进行了药物可能性和毒性评估。结果与讨论分子对接研究确定了 12 种对 PI3K 通路具有良好结合亲和力（范围从 -7.3 至 -10.00 kcal/mol）的生物活性分子。在 12 种成分中，3 种名为 PC-2（Matteucinol）、PC-4（Matteuorienate- A）和 PC-9（黄烷-4-醇）的分子比参考化合物具有更高的结合亲和力。这些结果表明这些成分可以作为进一步进行癌症治疗体外和体内研究的有希望的候选药物。选定的生物活性化合物通过 PI3K 抑制表现出有希望的抗癌活性，值得进一步的实验验证和开发为潜在的癌症治疗方法。
我们如何为每一位 HR+ 乳腺癌患者提供正确的治疗方法？
* 批准用于治疗 HR+、HER2- mBC 患者的药物；alpelisib 适用于 PIK3CA mut 肿瘤患者；capivasertib 适用于肿瘤中 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 发生一种或多种改变的患者；† 研究药物/适应症，未经授权；‡ 泛 I 类 PI3K 抑制剂，主要对 p110α 和 p110δ 具有选择性。BC，乳腺癌；HR+，激素受体阳性；mBC，转移性乳腺癌；mTOR 哺乳动物雷帕霉素靶点；mut，突变选择性；PIK3CA mut，PIK3CA 突变。1. PIQRAY PI 2024；2. PIQRAY SmPC 2024；3. Hanan EJ 等人。J Med Chem 2022； 65: 16589–16621；4. Jhaveri KL 等人。SABCS 2023（口服 GS03-13）；5. NCT05646862（2024 年 7 月访问）；6. NCT05894239（2024 年 7 月访问）；7. Varkaris A 等人。AACR 2023（口服 CT017）；8. NCT05216432（2024 年 6 月访问）；9. NCT05768139（2024 年 6 月访问）；10. Buckbinder L 等人。Cancer Discov 2023；13: 2432–2447；11. Liu N 等人。Mol Cancer Ther 2013；12: 2319–2330； 12. NCT03939897（2024 年 6 月访问）；13. Layman RM 等人。Lancet Oncol 2024；25：474–487；14. NCT05501886（2024 年 7 月访问）；15. TRUQAP PI 2023；16. TRUQAP SmPC 2024；17. Saura C 等人。Cancer Discov 2017；7：102–113；18. NCT04650581（2024 年 6 月访问）；19. NCT04920708（2024 年 7 月访问）；20. AFINITOR PI 2022；21. AFINITOR SmPC 2022； 22. García-Sáenz JÁ 等人。临床癌症研究2022； 28：1107−1116。
![水产养殖计划的博士学位候选人在一个为期4年的资助项目中从事鱼类营养和健康的工作。 [参考。 CPI3624] IRTA目前正在寻求](/simg/5/5b9671159d396e04c645e1e35ee7ac54733ce638.webp)
水产养殖计划的博士学位候选人在一个为期4年的资助项目中从事鱼类营养和健康的工作。 [参考。 CPI3624] IRTA目前正在寻求
水产养殖计划的博士学位候选人在一个为期4年的资助项目中从事鱼类营养和健康的工作。[参考。CPI3624] IRTA目前正在寻求一个热情而有动力的博士候选人加入水产养殖计划。 We invite applications from ambitious candidates with relevant research experience and passion to conduct research and innovation activities on aquaculture with a special focus on fish nutrition and health within the funded project entitled NUTRITIONAL STRATEGIES TO MITIGATE THE EFFECTS OF CLIMATE CHANGE ON RELEVANT AQUACULTURE FISH SPECIES: FOCUSING ON MUCOSAL HEALTH AND STRESS RESPONSE (reference number PID2023-147976OR-C21; Agencia Estatal de西班牙调查）。 该项目的目标是测试，验证和描述不同营养策略的作用方式，以应对两种养殖鱼类的热浪。 研究方法将基于测试不同的饮食配方和饲料添加剂，并在将鱼暴露于生物（细菌病）和非生物（水温和缺氧）时测试其性能，并了解其对宿主的压力和免疫再生的作用方式，GUT Microbobiota和相关的生理学过程。 实现项目目标将支持更具弹性和可持续的水产养殖。 该项目与巴塞罗那大学的A. Ibarz教授合作（鱼类研究小组的非侵入性生物指导者-Nibifish）CPI3624] IRTA目前正在寻求一个热情而有动力的博士候选人加入水产养殖计划。We invite applications from ambitious candidates with relevant research experience and passion to conduct research and innovation activities on aquaculture with a special focus on fish nutrition and health within the funded project entitled NUTRITIONAL STRATEGIES TO MITIGATE THE EFFECTS OF CLIMATE CHANGE ON RELEVANT AQUACULTURE FISH SPECIES: FOCUSING ON MUCOSAL HEALTH AND STRESS RESPONSE (reference number PID2023-147976OR-C21; Agencia Estatal de西班牙调查）。该项目的目标是测试，验证和描述不同营养策略的作用方式，以应对两种养殖鱼类的热浪。研究方法将基于测试不同的饮食配方和饲料添加剂，并在将鱼暴露于生物（细菌病）和非生物（水温和缺氧）时测试其性能，并了解其对宿主的压力和免疫再生的作用方式，GUT Microbobiota和相关的生理学过程。实现项目目标将支持更具弹性和可持续的水产养殖。该项目与巴塞罗那大学的A. Ibarz教授合作（鱼类研究小组的非侵入性生物指导者-Nibifish）
突变选择性 PI3Kα 抑制剂 STX-478 在晚期实体瘤患者中的首次人体试验结果
1 美国克利夫兰凯斯西储大学医院/西德曼癌症中心； 2 美国波士顿丹娜—法伯癌症研究所； 3 纪念斯隆凯特琳癌症中心； 4 加州大学旧金山分校； 5 休斯顿 MD 安德森癌症中心； 6 耶鲁大学，纽黑文； 7 美国达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心； 8 圣查尔斯临床医院和 IdISSC，马德里，西班牙； 9 法国波尔多贝尔格尼研究所； 10 美国科罗拉多大学癌症中心，奥罗拉； 11 坦帕莫菲特癌症中心； 12 从马德里出发 – HM CIOCC，马德里，西班牙； 13 出发马德里 – FJD，马德里，西班牙; 14 意大利罗马 Agostino Gemelli 大学综合诊所基金会 IRCCS 15 美国达拉斯德克萨斯肿瘤学贝勒大学医学中心、莎拉坎农研究所； 16日开始巴塞罗那 – HM Now Delphi，巴塞罗那，西班牙; 17 美国哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心； 18 希伯伦谷大学医院，希伯伦谷肿瘤研究所，巴塞罗那，ESP； 19 Scorpion Therapeutics, Inc.，美国波士顿； 20 美国波士顿麻省总医院癌症中心 Termeer 靶向治疗中心
在不同发育阶段的后代小鼠海马中，砷暴露对PI3K/AKT/NF-κB信号通路的影响
本研究的主要目的是探索砷对磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/核转录因子-κB（NF-κB）信号途径的影响。砷（Naaso 2）的剂量为0、15、30或60 mg/l的雌性小鼠及其幼犬。通过EMSA评估NF-κB的核转运水平。实时RT-PCR用于测量AKT，NF-κB和PI3K mRNA水平。PI3K，P-AKT，抑制剂Kappa B激酶（IKK），P-NF-κB，蛋白激酶A（PKA），抑制剂KAPPA B（IκB）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的蛋白质表达。结果表明，暴露于60 mg/l NaASO 2可以抑制NF-κB产后日（PND）20和PND 40小鼠的NF-κB水平。砷在PI3K，AKT和NF-κB的转录和翻译水平下调。此外，P-IKK，P-IκB，PKA和P-CREB的蛋白质表达也降低了。总的来说，本研究的结果表明，砷可以下调PI3K/AKT/NF-κB信号传导途径，尤其是在PND 40上，这可能与认知障碍有关。