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突变选择性 PI3Kα 抑制剂终于问世 - 创新
Varkaris 及其同事最近在《Cancer Discovery》上发表的研究利用低温电子显微镜 (cryo-EM)、分子动力学 (MD) 模拟、X 射线数据和 DNA 编码文库 (DEL) 筛选和设计，通过 WT 和 H1047R PI3Kα 之间的构象差异，生成了一种针对 H1047R PI3Kα 的首创变构抑制剂 RLY-2608。2 经鉴定的抑制剂 RLY-2608 对 PI3Kα H1047R 的选择性是 WT 的 12 倍。有趣的是，它对螺旋结构域中的主要突变 E542K 和 E545K PI3Kα 表现出相似的全突变体选择性。此外，它通常对 PI3Ks 家族和其他激酶家族的异构体具有选择性。与有希望的生化选择性一致，RLY-2608 确实在携带 PIK3CA 突变的多种细胞系中诱导了对信号传导和增殖活性的强效抑制。RLY-2608 单独使用或与氟维司群和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6) ribociclib 联合使用可在临床前模型中引起显著的肿瘤抑制和增强的疗效，这进一步支持了这一发现。虽然 RLY-2608 (100 mg/kg) 和 alpelisib (50 mg/kg) 之间的疗效相当，但 RLY-2608 治疗的小鼠的胰岛素和胰岛素 C 肽水平要低得多，这表明临床上观察到的 alpelisib 主要并发症有所改善。
是wnt/b-catenin和pi3k/akt/mtorc1不同...
Wnt/B-蛋白质肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物复合物1（PI3K/AKT/MTORC1）途径的途径都严格涉及结直肠癌（CRC）的发育，尽管它们与独特的Oncogenopenopen-Oncogenogenogenopenic Mechs的调制有关。在体内和病理条件下，这些途径主要基于反馈机制，并且在涉及上游和下游共同效率的多个级别上连接。Wnt/ B-蛋白质和PI3K/ AKT/ MTORC1互惠控制的途径本身的能力代表了CRC中采用有效抑制剂的主要抗药性机制之一，导致假设，导致假设是，在特定的环境中，尤其是在WNT/ B -b -b -b -cation/ b -c的驱动中，尤其是在canternation中，尤其是在ntt/ b -b -b -b -c的驱动中 - PI3K/AKT/MTORC1途径可能是如此近，以至于应将其视为独特的治疗靶标。本综述提供了有关CRC中Wnt/B-蛋白质和PI3K/AKT/MTORC1途径In-Terconnections的更新，描述了主要分子参与者以及组合IN-HIBITOR的潜在含义是CRC化学预防和治疗的方法。（细胞mol gastroenterol Hepatol 2020; 10：491 - 506; https：//doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.04.007）
o r i g i n a l r e s a r c h血清铁蛋白水平和其他与糖尿病的相关参数在患有β的成年患者中
摘要：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KS）是一个细胞内信号传感器酶的家族，可以将磷酸组连接到膜上膜的磷脂酰磷脂酰糖脂（PI）的3'-羟基的3'-羟基。PI3KS已显示在细胞增殖，生长，生存，运动和代谢中起重要作用。尽管如此，PI3K途径也已显示在几种肿瘤中，尤其是B细胞恶性肿瘤。近年来，PI3K信号通路已成为大量药物发现和开发工作的主要重点。选择性（PI3K）抑制剂已被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以及不固定的非霍奇金淋巴瘤（INHL），例如卵形淋巴瘤和山胶瘤和洋麦氮障碍瘤。四种选择性PI3K抑制剂已获得加速FDA批准，用于治疗患有复发/难治性（R/R）CLL和/或INHL的患者，主要基于单臂II期研究：IDELALISIB（PI3K-δ抑制剂），Copanlisib（dual Pi3K-α和Pulual pulual pulual dulual pulual pulual pulual）（pulual pulual）（pulual pulual）（pulual pulual）（pulual）（prevel）（PULUAL）（PISIB）（PILAUM）（PILAUM）（PIS）（PIS）（PULUAL）（PULAUM） PI3K-γ和PI3K-δ抑制剂）和雨伞（双PI3Kδ和CK1ε抑制剂）。相反，与对照组中的患者相比，涉及其中一些药物的随机对照试验（RCT）的最新临时结果（RCT）显示出令人担忧的总生存期（OS）降低（OS）的趋势，致命和严重不良反应的增加。关键字：磷脂酰肌醇-3激酶，血液系统恶性肿瘤，临床试验，安全性，安全性，加速批准Consequently, the class of PI3K inhibitors came under scrutiny, with an FDA expert panel voting on April 21, 2022, recommending that future FDA approvals of PI3K inhibitors be supported by randomized data, rather than single-arm data only, and further discontinuing the use of almost all the PI3K inhibitors in hematologic malignancies.我们认为需要进一步的研究来通过改善其安全性概况来帮助潜在的PI3K抑制剂，因此这种迷你审查旨在重新审视这类药物的临床成功，失败以及有希望的方面，同时提出可能有利于其成功发展的可能方法。
一系列病例以及对 PI3Kα 抑制剂 alpelisib 的反应......
1 美国图森亚利桑那大学癌症中心；2 美国图森亚利桑那大学医学院医学系血液学/肿瘤学分部；3 美国剑桥 Foundation Medicine 公司；4 美国新泽西罗格斯癌症研究所；5 美国新不伦瑞克罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院儿科系；6 美国阿尔伯克基新墨西哥大学综合癌症中心；7 美国阿尔伯克基新墨西哥大学医学院内科系血液学/肿瘤学分部；8 美国阿尔伯克基新墨西哥大学医学院内科系分子医学分部；9 美国纽瓦克罗格斯新泽西癌症研究所；10 美国纽瓦克罗格斯新泽西医学院放射肿瘤学系癌症生物学分部； 11 美国肯塔基大学医学院和马基癌症中心病理学系，列克星敦；12 美国亚利桑那大学梅尔和伊妮德扎克曼公共卫生学院流行病学和生物统计学系，图森；13 美国亚利桑那大学科学学院分子与细胞生物学系，图森；14 美国波士顿波士顿儿童医院血管生物学项目；15 美国波士顿哈佛医学院外科学系；16 美国新不伦瑞克罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院病理学系；17 美国新不伦瑞克罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院医学系肿瘤内科分部；18 美国纽瓦克罗格斯新泽西医学院医学系血液学/肿瘤学分部
PAN突变和同工型选择性PI3Kα抑制剂，rly-...
NCT05216432。根据本地评估，第1部分和第2部分中的PIK3CA突变。不允许先前的PI3K抑制剂治疗。*患者必须先前接受≥1个化学疗法，≥1CDK 4/6抑制剂和≥1抗雌激素治疗的治疗。**双重突变定义为一个主要的PIK3CA突变（E542K，E545X或H1047X）和≥1个额外的PIK3CA突变。boin，贝叶斯最佳间隔； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； HER2 - 人类表皮生长因子受体2阴性； HNSCC，头颈部鳞状细胞癌； HR+，激素受体阳性； MTD，最大耐受剂量； mut，突变； PI3Kα，磷脂酰肌醇3-激酶α; PIK3CA，磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α; RP2D，建议的2期剂量；恢复，实体瘤的反应评估标准。
边缘区淋巴瘤对 PI3Kδ 抑制剂的耐药性......
1 瑞士贝林佐纳意大利瑞士大学生物医学科学学院肿瘤学研究所； 2 SIB 瑞士生物信息学研究所，瑞士洛桑； 3 意大利阿维亚诺阿维亚诺肿瘤参考中心 - CRO； 4 西班牙巴达洛纳 Josep Carreras 白血病研究所 (IJC)； 5 瑞士意大利大学生物医学研究所，瑞士贝林佐纳； 6 瑞士南部肿瘤研究所，瑞士贝林佐纳； 7 意大利佩鲁贾大学化学、生物和生物技术系； 8 瑞士意大利瑞士大学生物医学科学学院，瑞士贝林佐纳； 9 美国马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究所和哈佛医学院肿瘤医学部慢性淋巴细胞白血病中心； 10 西班牙马德里红癌生物医学研究中心 (CIBERONC)； 11 西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚高等研究院 (ICREA) 和 12 西班牙巴塞罗那大学 (UB) 医学与健康科学学院生理科学系。 *AJA 和 SN 作为共同第一作者做出了同等贡献。
磷酸化蛋白质组学鉴定出 PI3K 抑制剂选择性适应性反应
本预印本的版权所有者（此版本于 2021 年 5 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.10.08.313833 doi: bioRxiv preprint
OTUD1 稳定 PTEN 以抑制 PI3K/AKT 和 TNF-...
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的亚型，死亡率最高。对于转移性肾细胞癌，除手术减瘤外，全身药物治疗是最重要的方法。近年来，针对血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用于治疗ccRCC并取得了显著的治疗效果。据报道，大多数接受抗血管生成治疗的患者会在15个月内产生耐药性。靶向治疗耐药的机制极其复杂，尚未阐明。属于DUB的卵巢肿瘤相关蛋白酶结构域蛋白（OTUD）在实体肿瘤的发生中起着关键作用。然而，OTUD在ccRCC中的具体作用仍然难以捉摸。在这里，我们研究了OTUD家族成员在ccRCC中的临床病理学作用。我们证明OTUD1在肾癌中下调并且与肾癌的不良预后有关。然后，我们表明 OTUD1 抑制癌细胞生长。此外，OTUD1 RNA 测序数据分析表明，OTUD1 抑制会触发肾癌细胞中的 AKT 和 NF-κB 通路。此外，OTUD1 与 PTEN 相互作用并调节其稳定性。随后，我们发现 OTUD1 的下调会增加肾癌细胞对 TKI 的敏感性，而这种影响可被 TNF/NF-κB 抑制剂和 AKT 抑制剂阻断。因此，我们确定 OTUD1-PTEN 轴抑制肿瘤生长并调节肾癌对 TKI 的耐药性。
针对乳腺癌的PI3K/AKT/MTOR途径
乳腺癌（BC）仍然是女性最常见的癌症。尽管癌症生物学和治疗方面的知识增加，但卑诗省是全球癌症死亡率的第五个原因[1]。开发卑诗省管理的精密医学是一个吸引人的概念；但是，主要的科学和后勤挑战阻碍了其在诊所中的实施。突变驱动因素的识别仍然是最大的挑战，因为除少数例外，例如雌激素受体（ER）或人表皮生长因子受体2（HER2），没有其他经过验证的BC肿瘤发生的致癌驱动因素。值得注意的是，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素（MTOR）途径是涉及处理失败的重要信号通路。途径放松管制的主要原因是PIK3CA突变，AKT突变或Tensin同源物（PTEN）损失[2]。途径失调是内分泌抗性的已知机制，以及抗HER2靶向剂的耐药性[3-7]。PI3K/AKT/MTOR突变在BC激素受体阳性（HR+）BC中更为频繁[5]。因此，正在研究几种靶向药物，以恢复PI3K/AKT/MTOR途径活动。目前，只有两种靶向药物用于治疗MBC患者，包括HR+/HER2阴性（HER2-）疾病。第一个是基于Bolero 2试验结果的MTOR抑制剂Everolimus，是MTOR抑制剂，并与Exemestane批准[8，9]。第二个是Alpelisib，最近在耐内分泌的PI3K突变的HR+转移性（M）BC中批准了与Fulvestrant相结合[10]。
活化 PI3K δ 综合征 (APDS) 信息表
患有 APDS 的个体的所有后代都有 50%（二分之一）的机会遗传异常基因并受到该疾病的影响。每次怀孕的风险都相同，因此计划生育是一项重要的考虑因素，建议进行遗传咨询。确诊患有 APDS 的人的所有家庭成员都应接受基因检测。虽然家庭成员可能没有相同的症状或任何症状，但他们仍可能携带遗传疾病并将其遗传给他们的亲生子女。