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长链非编码 RNA HOTAIR 诱导 PI3K/AKT/...
摘要目的：磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路对细胞正常代谢和细胞生长至关重要。然而，该通路的异常激活与乳腺癌的进展和转移有关。最近，长链非编码RNA在干扰参与细胞生长和代谢的细胞信号通路中的作用已被发现。HOX反义基因间RNA是一种长链非编码RNA，其异常表达与乳腺癌的发展、治疗耐药和转移有关。本研究旨在调查长链非编码RNA HOX反义基因间RNA是否与乳腺癌细胞中的磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路有关。方法：利用siRNA沉默乳腺癌细胞系MCF-7中的HOX反义基因间RNA。随后，使用实时RT-PCR评估HOX反义基因间RNA、PI3K、AKT和mTOR的基因表达水平。此外，使用3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物）分析法分析细胞增殖。结果：结果显示，与阴性对照相比，HOX反义基因间RNA敲低可以下调MCF-7细胞中PI3K、AKT和mTOR RNA的表达。此外，HOX反义基因间RNA沉默后乳腺癌细胞的增殖显着降低。结论：本研究可能引入HOX反义基因间RNA作为参与乳腺癌细胞中磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路上调的分子，从而可能促进乳腺癌细胞增殖。关键词：MCF-7细胞。HOTAIR长链非编码RNA。RNA。长链非编码。基因表达。
针对髓样驱动的肿瘤免疫的PI3K -GAMMA ...
摘要肿瘤微环境（TME）中免疫细胞和基质细胞之间的复杂相互作用显着影响肿瘤进展。髓样细胞，包括与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），中性粒细胞（TAN）和粒细胞衍生的抑制细胞（MDSC），有助于TME的免疫抑制（Nakamura（Nakamura）（Nakamura和Smyth）（细胞Mol Immu Immu Immu Immu-Nol 17（1）：1-12（1-12（2020）。https：//doi。org/10. 1038/s41423-019-0306-1; Nat Rev Immunol的Denardo和Ruffell 19（6）：369–382（2019）。https：//doi。org/10. 1038/s41577-019-0127-6）。这对依靠宿主免疫来发挥作用的新型免疫治疗剂提出了重大挑战。这项系统评价探讨了围绕抑制磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）的临床前证据，作为逆转实体瘤中髓样驱动的免疫抑制的一种策略。在2022年10月6日使用关键字和主题标题术语搜索相关研究的 embase，Medline和PubMed数据库。 针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。 提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。 遵循 Prisma和Moose指南。 在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。 肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。 生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。embase，Medline和PubMed数据库。针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。Prisma和Moose指南。在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。主要的PI3Kγ抑制剂为IPI-549和TG100-115，表现出对伽马同工型的良好特异性。组合疗法，通常涉及化学疗法，放疗，免疫检查点抑制剂，生物学剂或疫苗。对肿瘤生长动力学的分析表明，尽管对PI3Kγ单一疗法的反应具有统计学意义，而联合治疗组的肿瘤生长则更加一致地降低。这项系统评价对研究了髓样驱动的肿瘤免疫抑制中的PI3Kγ抑制作用进行了全面的分析。确定的研究强调了通过调节髓样细胞功能来重塑TME的PI3Kγ抑制潜力。PI3Kγ抑制与其他治疗方式的组合表现出增强的抗肿瘤作用，这表明一种协同方法可以克服免疫抑制。这些发现支持PI3Kγ靶向疗法的潜力，尤其是在组合方案中，是多种实体瘤类型中未来临床探索的有前途的途径。
心脏PI3KP110α衰减延迟衰老...
1个心脏病学系，格拉兹医科大学，奥地利格拉兹8036。2 Center de Recherche des Cordeliers，EquipeLabelliséeParla Ligue Contre cancer，ParisUniversitéde Paris，SorbonneUniversité，Inserm U1138，法国Insteritaire U1138，法国75006，法国，法国。3代谢组学和细胞生物学平台，法国Vilejuif 94805 Institut Gustave Roussy。4 Biotechmed Graz，8010 Graz，奥地利。5分子生物科学研究所，格拉兹大学，格拉兹大学，奥地利8010。6卓越领域BioHealth，格拉兹大学，奥地利格拉兹8010。7 Innsbruck University Innsbruck生物化学研究所和分子生物科学中心，因斯布鲁克大学，因斯布鲁克大学，奥地利6020。 8荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学新陈代谢和信号的小儿科学医学。 9医学与健康科学学院的神经科学系卡尔·冯·奥塞埃茨基大学奥尔登堡，奥尔登堡26129，德国。 10癌症研究所巴黎木匠，生物学系，HôpitalEuropéenGeorges Pompidou，AP-HP，巴黎7015，法国。 11生理学研究所，马里波大学医学院，2000年，斯洛文尼亚马里博尔。 *相应的作者：Mahmoud Abdellatif，医学博士，博士，格拉兹医科大学心脏病学系Auenbruggerplatz 15，A-8036 A-8036 Graz，奥地利；电子邮件：mahmoud.abdellatif@medunigraz.at Simon Sedej，博士，Graz医科大学心脏病学系，Auenbruggerplatz 15，A-8036，奥地利A-8036；电子邮件：simon.sedej@medunigraz.at7 Innsbruck University Innsbruck生物化学研究所和分子生物科学中心，因斯布鲁克大学，因斯布鲁克大学，奥地利6020。8荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学新陈代谢和信号的小儿科学医学。9医学与健康科学学院的神经科学系卡尔·冯·奥塞埃茨基大学奥尔登堡，奥尔登堡26129，德国。10癌症研究所巴黎木匠，生物学系，HôpitalEuropéenGeorges Pompidou，AP-HP，巴黎7015，法国。 11生理学研究所，马里波大学医学院，2000年，斯洛文尼亚马里博尔。 *相应的作者：Mahmoud Abdellatif，医学博士，博士，格拉兹医科大学心脏病学系Auenbruggerplatz 15，A-8036 A-8036 Graz，奥地利；电子邮件：mahmoud.abdellatif@medunigraz.at Simon Sedej，博士，Graz医科大学心脏病学系，Auenbruggerplatz 15，A-8036，奥地利A-8036；电子邮件：simon.sedej@medunigraz.at10癌症研究所巴黎木匠，生物学系，HôpitalEuropéenGeorges Pompidou，AP-HP，巴黎7015，法国。11生理学研究所，马里波大学医学院，2000年，斯洛文尼亚马里博尔。 *相应的作者：Mahmoud Abdellatif，医学博士，博士，格拉兹医科大学心脏病学系Auenbruggerplatz 15，A-8036 A-8036 Graz，奥地利；电子邮件：mahmoud.abdellatif@medunigraz.at Simon Sedej，博士，Graz医科大学心脏病学系，Auenbruggerplatz 15，A-8036，奥地利A-8036；电子邮件：simon.sedej@medunigraz.at11生理学研究所，马里波大学医学院，2000年，斯洛文尼亚马里博尔。*相应的作者：Mahmoud Abdellatif，医学博士，博士，格拉兹医科大学心脏病学系Auenbruggerplatz 15，A-8036 A-8036 Graz，奥地利；电子邮件：mahmoud.abdellatif@medunigraz.at Simon Sedej，博士，Graz医科大学心脏病学系，Auenbruggerplatz 15，A-8036，奥地利A-8036；电子邮件：simon.sedej@medunigraz.at
靶向肝细胞癌中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号
摘要：肝细胞癌 (HCC) 的发病率稳步上升，对全球健康构成重大威胁。HCC 的发展是一个多方面、多步骤的过程，涉及各种信号级联的改变。近年来，在理解肝癌发生中起核心作用的分子信号通路方面取得了重大进展。特别是，HCC 中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路重新引起了基础和临床研究人员的关注。体外和体内临床前研究表明，在人类 HCC 细胞中靶向该信号通路的关键成分是有效的。因此，用小分子抑制剂靶向这些信号通路有望成为 HCC 患者的潜在治疗选择。在这篇综述中，我们探讨了最近在理解 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路在 HCC 中的作用方面的进展，并根据临床前研究评估了针对该信号级联作为 HCC 治疗潜在策略的有效性。
胰岛素-PI3K 信号：一种进化上孤立的癌症代谢驱动因素
胰岛素的发现始于 Banting 和 Best 首次证明胰腺提取物可缓解犬类糖尿病症状 1 。随着研究的进展，他们在包括人类在内的几种哺乳动物身上证实了这些效果；给 1 型糖尿病患者服用这种提取物可以降低血糖水平、消除糖尿、预防酮尿、提高碳水化合物利用率并改善整体状况 2 。自 Banting 和 Best 首次发表论文以来，我们对胰岛素的认识已大大扩展。我们现在知道，胰岛素信号通路在进化过程中得到了高度保守，甚至在脊椎动物之前就已存在 3 。在这些早期物种中，胰岛素的前体将营养物质的利用与细胞存活和生长结合起来 4 。这种功能在后来的生物体中也得以保留，其中胰岛素作为信号分子调节葡萄糖和氨基酸的吸收，最终控制全身代谢稳态。虽然这些功能对于我们理解全身水平的胰岛素活性至关重要，但至关重要的是
针对激素阳性乳腺癌中的PI3K/AKT/MTOR途径
摘要大约70％的侵入性乳腺癌对细胞增殖和生长的雌激素激素具有一定程度的依赖。这些肿瘤具有雌激素和/或孕激素受体（ER/PR+），通常称为激素受体阳性（HR+）肿瘤，如存在阳性染色和雌激素和/或孕酮受体的阳性染色和不同强度水平在免疫组织化学上所表明的。抑制ER信号通路的治疗方法，例如芳香酶抑制剂（LeTrozole，Anastrozole，Exemestane），选择性ER调节剂（Tamoxifen）和ER下调剂（Fulvestrant），是对激素 - 感染者阳性型乳腺癌治疗的主要阶段。但是，在许多肿瘤中都存在对靶向疗法的从头开始或获得的耐药性，从而导致疾病进展。PI3K/AKT/MTOR途径涉及维持内分泌耐药性，并已成为许多新药的ER+乳腺癌的靶标。本文回顾了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/MTOR途径的功能以及已经开发出来破坏这种途径信号的各种PI3K途径抑制剂的功能，以处理激素 - 受体受体诱导的乳腺癌。
AMG-319 I/IIA 期小分子 PI3K DELTA-...
• 分析表明，PI3K 抑制降低了肿瘤 Treg 并增强了 CD8+ 细胞毒性 • 剂量需要修改（试验中剂量减少到 300mg/天，但方案设计不允许更改剂量安排以进一步探索该患者群体的安全性。CDD 决定结束这项研究。） • 毒性可能归因于新辅助治疗中实体瘤患者的免疫能力更强。科学建议间歇性给药可解决毒性问题，为安全使用开辟道路
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
STX-478（一种突变选择性 PI3K α 抑制剂）在 HR+ 乳腺癌中的首次人体试验结果和
1 美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院癌症中心 Termeer 靶向治疗中心；2 美国马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究所；3 美国纽约州纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心；4 美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学；5 美国德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心；6 美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学；7 美国德克萨斯州达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心；8 西班牙马德里圣卡洛斯医院和 IdISSC；9 法国波尔多贝尔格尼研究所；10 意大利罗马 Agostino Gemelli IRCCS 大学综合医院基金会；11 西班牙马德里 START – HM CIOCC；12 美国科罗拉多州奥罗拉科罗拉多大学；13 美国佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心； 14 俄亥俄州立大学综合癌症中心，美国俄亥俄州哥伦布市；15 START 马德里 – FJD，西班牙马德里市；16 德克萨斯肿瘤学中心，美国德克萨斯州达拉斯市；17 圣卢克癌症研究所，美国密苏里州堪萨斯城市；18 START 巴塞罗那 – HM Nou Delfos，西班牙巴塞罗那市；19 Vall d'Hebron 大学医院，西班牙巴塞罗那市；20 Scorpion Therapeutics, Inc.，美国马萨诸塞州波士顿市；21 大学医院，美国俄亥俄州克利夫兰市
磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂和乳腺癌：当前成就的概述
摘要：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径是人类癌症中最大的途径之一，它在细胞生长，生存，代谢和细胞迁移率中起着核心作用，使其成为一个特别有趣的治疗靶标。最近，开发了PI3K的PAN抑制剂，然后开发了选择性P110α亚基抑制剂。乳腺癌是女性最常见的癌症，尽管近年来治疗进展，但晚期乳腺癌仍然无法治愈，早期乳腺癌仍有复发的风险。乳腺癌分为三个分子亚型，每个亚型都有自己的分子生物学。但是，在三个主要“热点”中的所有乳腺癌亚型中都发现了PI3K突变。在这篇综述中，我们报告了每种乳腺癌亚型中最新和主要正在进行的研究的结果评估PAN-PI3K抑制剂和选择性PI3K抑制剂的结果。此外，我们讨论了它们发展的未来，对这些抑制剂的抵抗的各种潜在机制以及绕过它们的方式。