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临床前体外和体内表征新型野生型PI3KαH1047R突变体抑制剂
•变构抑制剂与PI3Kα的ATP结合位点无结合•H1047R突变体PI3Kα细胞系中的低NM效率•PI3KαH1047R突变体的PI3KαH1047R突变体的15倍选择性与高剂量的剂量升高PK•PICENTIDE•PLICONIDE•PLICOVENIDE•PLICONING PLITION•PLICONING PLINIDE•CGT•CGT IN> CGT IN> CGT IN> H1047R PD模型与胰岛素和C肽无无增加的H•CGT4824相比，与临床上相关的Alpelisib在NCI H1048小鼠肿瘤生长抑制模型•CGT4824中的良好效率和良好的效率（TGI COTICENTY INS INGINES IN NEM INMENS INMENS INSMENIDS IN NEM INMENS INSMENTIS）相比，具有优势的疗效（ 35倍）为了抑制PI3KαWT
MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的再分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2023 年 11 月 5 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
STX-478，一种突变选择性变构 PI3Kα 抑制剂...
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 轴在癌症发展中起着关键作用 (1, 2)，约 14% 的癌症 (3, 4) 中发生 PI3K α 致癌基因变异。这些突变遍布整个 PIK3CA 基因，但在螺旋 (E542K、E545K) 和激酶 (H1047R/L) 结构域的热点氨基酸位点高度富集 (3, 5)，尽管 PI3K α 热点突变的频率因癌症而异 (6)。PI3K α 突变在乳腺癌中最为常见，发生在约 36% 的患者中，其中约 28% 为螺旋结构域突变，40% 为激酶结构域突变 (7)。突变型 PI3K α 也是其他难治性癌症的常见致癌驱动因素，包括胃癌 (15%)、结肠癌 (25%)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC；13%) 和子宫癌 (45%；参考文献 3、8、9)。 PI3K α 异构体选择性抑制的临床益处已在 PI3K α 突变型癌症中得到证实。 Alpelisib 是一种正构抑制剂，对野生型 (WT) 和突变型 PI3K α 均具有同等抑制作用。
idelalisib（PI3KΔ抑制剂）治疗患有复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病的患者：瑞典全国范围内的现实世界中的一份关于连续鉴定的患者的现实世界报告
1。Engelman JA，Luo J，Cantley LC。磷脂酰肌醇3-激酶作为生长和代谢的调节剂的演变。nat Rev Genet。2006; 7（8）：606-619。 2。 Herman SE，Gordon AL，Wagner AJ等。 磷脂酰肌醇3-激酶-DELTA抑制剂CAL-101通过拮抗内在和外在的细胞存活信号，在慢性淋巴细胞性白血病中表现出有希望的临床前活性。 血。 2010; 116（12）：2078-2088。 3。 Tsang M，Parikh SA。 对慢性淋巴细胞性白血病中自身免疫性细胞质的简洁综述。 Curr Hematol Malig代表。 2017; 12（1）：29-38。 4。 Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。2006; 7（8）：606-619。2。Herman SE，Gordon AL，Wagner AJ等。磷脂酰肌醇3-激酶-DELTA抑制剂CAL-101通过拮抗内在和外在的细胞存活信号，在慢性淋巴细胞性白血病中表现出有希望的临床前活性。血。2010; 116（12）：2078-2088。3。Tsang M，Parikh SA。 对慢性淋巴细胞性白血病中自身免疫性细胞质的简洁综述。 Curr Hematol Malig代表。 2017; 12（1）：29-38。 4。 Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。Tsang M，Parikh SA。对慢性淋巴细胞性白血病中自身免疫性细胞质的简洁综述。Curr Hematol Malig代表。2017; 12（1）：29-38。 4。 Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。2017; 12（1）：29-38。4。Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。Ann Oncol。2021; 32（1）：23-33。5。区域性cancercentrum i samverkan。nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。
PI3K/AKT/MTOR信号转导途径和癌症的靶向疗法
©作者2023。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：//创建ivecommons。org/licen ses/by/4。0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http：//创建ivecommons。Org/publi cdoma in/Zero/1。0/1。0/）适用于本文中提供的数据，除非在数据信用额度中另有说明。
靶向肝细胞癌中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号
摘要：肝细胞癌 (HCC) 的发病率稳步上升，对全球健康构成重大威胁。HCC 的发展是一个多方面、多步骤的过程，涉及各种信号级联的改变。近年来，在理解肝癌发生中起核心作用的分子信号通路方面取得了重大进展。特别是，HCC 中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路重新引起了基础和临床研究人员的关注。体外和体内临床前研究表明，在人类 HCC 细胞中靶向该信号通路的关键成分是有效的。因此，用小分子抑制剂靶向这些信号通路有望成为 HCC 患者的潜在治疗选择。在这篇综述中，我们探讨了最近在理解 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路在 HCC 中的作用方面的进展，并根据临床前研究评估了针对该信号级联作为 HCC 治疗潜在策略的有效性。
通过联合抑制 FAK 和 PI3K 来靶向癌细胞中的 Ras 信号兴奋性
Ras/PI3K/ERK 信号网络在包括宫颈癌和胰腺癌在内的各种人类癌症中经常发生突变。先前的研究表明，Ras/PI3K/ERK 信号网络表现出可兴奋系统的特征，包括活动波的传播、全或无反应和不应性。致癌突变导致网络兴奋性增强。Ras、PI3K、细胞骨架和 FAK 之间的正反馈回路被确定为兴奋性的驱动因素。在这项研究中，我们研究了通过抑制宫颈癌和胰腺癌细胞中的 FAK 和 PI3K 来靶向信号兴奋性的有效性。我们发现 FAK 和 PI3K 抑制剂的组合通过增加细胞凋亡和减少有丝分裂协同抑制了特定宫颈癌和胰腺癌细胞系的生长。特别是，FAK 抑制导致宫颈癌但不会导致胰腺癌细胞中 PI3K 和 ERK 信号下调。有趣的是，PI3K 抑制剂激活了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括宫颈癌细胞中的胰岛素受体和 IGF-1R，以及胰腺癌细胞中的 EGFR、Her2、Her3、Axl 和 EphA2。我们的研究结果强调了 FAK 和 PI3K 抑制剂联合治疗宫颈癌和胰腺癌的潜力，尽管需要适当的药物敏感性生物标记物，并且可能需要同时针对耐药细胞进行 RTK 靶向治疗。
无细胞DNA的 AR和PI3K基因组分析可以鉴定耐lutetium-177-PSMA的较差的转移性cast割前列腺癌患者中的反应者
lutetium-177前列腺特异性膜抗原放射线（177 Lu-PSMA）是用于治疗转移性cast割耐药疾病癌（MCRPC）的新治疗剂。我们评估了MCRPC患者使用177 lu-PSMA I＆T开始治疗的循环肿瘤DNA（CTDNA）促进的预后价值。在2020年1月至2022年10月之间，有后期MCRPC（n = 57）的患者参加了一项单中心观察队列研究。AR基因，PI3K信号通路，TP53和TMPRSS2-ERG的基因组改变与Kaplan-Meier和多变量Cox回归分析的无进展生存（PFS）相关。观察到3.84 mO（95％的置置间隔[CI] 3.3-5.4）的中位PFS，在治疗期间，可评估患者的21/56（37.5％）可评估的患者经验丰富。在177 Lu-PSMA治疗之前提供血液样本的46例患者中，。 在39（84.8％）中检测到 ctDNA；较高的ctDNA与较短的PFS相关。 AR基因中的基因组结构重排（危险比[HR] 9.74，95％的置置间隔[CI] 2.4-39.5; P = 0.001）和PI3K sig-nalling途径的变化（HR 3.58，95％CI 1.41-91-9.41-9.07 lu pretine at poineration; p = 0.007;多变量COX回归的预后。 有必要对生物标志物驱动试验中的这些关联进行预期评估。 患者摘要：我们检查了晚期转移性前列腺癌患者的血液样本中的无细胞DNA，他们开始接受新的放射性疗法的Lutetium-177- PSMA治疗。 2023作者。。ctDNA；较高的ctDNA与较短的PFS相关。AR基因中的基因组结构重排（危险比[HR] 9.74，95％的置置间隔[CI] 2.4-39.5; P = 0.001）和PI3K sig-nalling途径的变化（HR 3.58，95％CI 1.41-91-9.41-9.07 lu pretine at poineration; p = 0.007;多变量COX回归的预后。有必要对生物标志物驱动试验中的这些关联进行预期评估。患者摘要：我们检查了晚期转移性前列腺癌患者的血液样本中的无细胞DNA，他们开始接受新的放射性疗法的Lutetium-177- PSMA治疗。2023作者。我们发现，雄激素受体基因或PI3K途径基因的遗传改变的患者并未经历Lutetium-177-PSMA的持久益处。由Elsevier B.V.代表欧洲泌尿科协会出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http：//creative-commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放式访问文章。
三甲胺 N-氧化物通过 PI3K/A 调节低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞自噬，促进动脉粥样硬化
摘要 本研究旨在研究氧化三甲胺(TMAO)调控自噬促进动脉粥样硬化(AS)发生发展的作用机制。以ox-LDL处理血管平滑肌细胞(VSMCs)建立AS体外模型，采用CCK-8试剂盒检测VSMCs吸光度(OD)值，采用透射电子显微镜(TEM)监测自噬体，采用Western印迹法(WB)检测Beclin-1、p62、LC3、α-SMA、SM22-α、OPN、PI3K、AKT、mTOR、p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白表达。采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测α-SMA、SM22-α、OPN、PI3K、AKT、mTOR、Beclin-1、p62、LC3基因表达；采用Transwell小室实验检测VSMCs迁移能力；采用油红O染色法对VSMCs内脂滴进行染色。TMAO明显促进自噬抑制和AS表型转化，TMAO+ox-LDL组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR、p62蛋白表达高于ox-LDL组，Beclin-1和LC3低于ox-LDL组。 TMAO+ox-LDL组PI3K、AKT、mTOR、p62基因表达量高于ox-LDL组，而Beclin-1、LC3基因表达量低于ox-LDL组。LY294002的干预可逆转相应蛋白和基因的调控。该研究证实TMAO可通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进AS的自噬抑制，为临床诊断方法的改进和AS靶向药物的研发提供可靠依据。(Int Heart J 2023; 64: 462-469) 关键词：PI3K/AKT/mTOR信号，自噬体