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MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的重新分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 5 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
PI3K/AKT 通路在癌症发生和耐药中的致病作用：最新综述
摘要：PI3K/AKT 通路是多种人类癌症中最常过度激活的细胞内通路之一。该通路作用于不同的下游靶蛋白，促进肿瘤细胞的致癌、增殖、侵袭和转移。在多种癌症类型中都发现了多层次的损伤，包括突变和基因改变、miRNA 序列的异常调控以及级联因子的异常磷酸化。该通路的失调会抵消常见的治疗策略并导致多药耐药性。在这篇综述中，我们强调了该通路在病理生理细胞存活机制中的作用，强调了它在耐药性发展中的关键作用。我们还概述了目前可用的潜在抑制策略。
PI3K 抑制可逆转电场中单个细胞而非细胞群的迁移方向
PI3K 抑制可逆转单个细胞而非电场中细胞群的迁移方向 Y Sun, H Yue, C Copos, K Zhu, Y Zhang, Y Sun, X Gao, B Reid, F Lin, M Zhao, A Mogilner 摘要 运动细胞在电场中定向迁移，这一过程称为趋电性。趋电性在伤口愈合、发育、细胞分裂和神经生长中起重要作用。不同类型的细胞在电场中向相反方向迁移，要么向阴极，要么向阳极，同一个细胞可以根据化学条件切换方向。我们之前报告过，单个鱼角质细胞会感知电场并迁移到阴极，而抑制 PI3K 会使单个细胞逆转到阳极。许多生理过程依赖于集体而非个体的细胞迁移，因此我们在此报告了电场中黏性细胞群的定向迁移。任何大小的未抑制细胞群都会移动到阴极，速度随着细胞群大小的增加而降低，方向性增加。令人惊讶的是，大群 PI3K 抑制细胞会向阴极移动，方向与单个细胞向阳极移动的方向相反，而这些小群体不会持续定向。在大群体中，细胞的速度分布不均匀：最快的细胞位于未抑制组的最前面，但位于 PI3K 抑制组的中间和后面。我们的结果与计算模型支持的假设最为一致，即群体内部和边缘的细胞对方向信号的解释不同。也就是说，群体内部的细胞无论其化学状态如何都会被引导到阴极。同时，边缘细胞的行为与单个细胞一样：它们分别在未抑制/PI3K 抑制组中被引导到阴极/阳极。结果，所有细胞都会将未受抑制的群体驱向阴极，但内层细胞和边缘细胞之间的机械拉锯战会将大部分细胞位于内部的大型 PI3K 抑制群体引导至阴极，而小群体则无方向性。运行标题：细胞群体中的双向趋电性意义说明：运动细胞在电场中定向迁移。这种行为——趋电性——在许多生理现象中都很重要。单个鱼角质细胞迁移到阴极，而 PI3K 的抑制会使单个细胞逆转到阳极。未受抑制的细胞群移动到阴极。令人惊讶的是，大量的 PI3K 抑制细胞也会移动到阴极，方向与单个细胞相反。最快的细胞位于未受抑制组的最前面，但在 PI3K 抑制组的中间和后方。我们假设内细胞和边缘细胞对方向信号的解释不同，边缘细胞和内细胞之间的拉锯战指挥着细胞群。这些结果揭示了集体细胞迁移的一般原理。
我们如何为每一位 HR+ 乳腺癌患者提供正确的治疗方法？
* 批准用于治疗 HR+、HER2- mBC 患者的药物；alpelisib 适用于 PIK3CA mut 肿瘤患者；capivasertib 适用于肿瘤中 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 发生一种或多种改变的患者；† 研究药物/适应症，未经授权；‡ 泛 I 类 PI3K 抑制剂，主要对 p110α 和 p110δ 具有选择性。BC，乳腺癌；HR+，激素受体阳性；mBC，转移性乳腺癌；mTOR 哺乳动物雷帕霉素靶点；mut，突变选择性；PIK3CA mut，PIK3CA 突变。1. PIQRAY PI 2024；2. PIQRAY SmPC 2024；3. Hanan EJ 等人。J Med Chem 2022； 65: 16589–16621；4. Jhaveri KL 等人。SABCS 2023（口服 GS03-13）；5. NCT05646862（2024 年 7 月访问）；6. NCT05894239（2024 年 7 月访问）；7. Varkaris A 等人。AACR 2023（口服 CT017）；8. NCT05216432（2024 年 6 月访问）；9. NCT05768139（2024 年 6 月访问）；10. Buckbinder L 等人。Cancer Discov 2023；13: 2432–2447；11. Liu N 等人。Mol Cancer Ther 2013；12: 2319–2330； 12. NCT03939897（2024 年 6 月访问）；13. Layman RM 等人。Lancet Oncol 2024；25：474–487；14. NCT05501886（2024 年 7 月访问）；15. TRUQAP PI 2023；16. TRUQAP SmPC 2024；17. Saura C 等人。Cancer Discov 2017；7：102–113；18. NCT04650581（2024 年 6 月访问）；19. NCT04920708（2024 年 7 月访问）；20. AFINITOR PI 2022；21. AFINITOR SmPC 2022； 22. García-Sáenz JÁ 等人。临床癌症研究2022； 28：1107−1116。
PI3K/AKT 信号通路介导口腔癌的自噬——综合综述
1. 沙特阿拉伯费萨尔国王大学理学院生物科学系，Al-Ahsa，31982。2. 印度泰米尔纳德邦钦奈，萨维塔大学萨维塔医学与技术科学研究所，萨维塔牙科学院与医院，分子医学与诊断学中心 (COMManD)，生物化学系。3. 印度钦奈，Maduravoyal，Alapakkam Main Road，MAHER，Meenakshi Ammal 牙科学院与医院，口腔病理学与口腔微生物学系。4. 印度钦奈，Maduravoyal，Alapakkam Main Road，MAHER，Meenakshi Ammal 牙科学院与医院，口腔颌面外科系。5. 埃及开罗大学理学院植物学与微生物学系，开罗，12613。 6. 埃及艾斯乌特大学理学院动物学系，艾斯乌特 71515。7. 埃及艾斯乌特大学理学院植物学与微生物学系，艾斯乌特 71516。
通过联合抑制 FAK 和 PI3K 来靶向癌细胞中的 Ras 信号兴奋性
Ras/PI3K/ERK 信号网络在包括宫颈癌和胰腺癌在内的各种人类癌症中经常发生突变。先前的研究表明，Ras/PI3K/ERK 信号网络表现出可兴奋系统的特征，包括活动波的传播、全或无反应和不应性。致癌突变导致网络兴奋性增强。Ras、PI3K、细胞骨架和 FAK 之间的正反馈回路被确定为兴奋性的驱动因素。在这项研究中，我们研究了通过抑制宫颈癌和胰腺癌细胞中的 FAK 和 PI3K 来靶向信号兴奋性的有效性。我们发现 FAK 和 PI3K 抑制剂的组合通过增加细胞凋亡和减少有丝分裂协同抑制了特定宫颈癌和胰腺癌细胞系的生长。特别是，FAK 抑制导致宫颈癌但不会导致胰腺癌细胞中 PI3K 和 ERK 信号下调。有趣的是，PI3K 抑制剂激活了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括宫颈癌细胞中的胰岛素受体和 IGF-1R，以及胰腺癌细胞中的 EGFR、Her2、Her3、Axl 和 EphA2。我们的研究结果强调了 FAK 和 PI3K 抑制剂联合治疗宫颈癌和胰腺癌的潜力，尽管需要适当的药物敏感性生物标记物，并且可能需要同时针对耐药细胞进行 RTK 靶向治疗。
MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的再分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2023 年 11 月 5 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
MAPK和PI3K途径的四倍编辑有效地阻止Kras突变的结直肠癌细胞的进展
包含完整的蛋白酶抑制剂鸡尾酒（Roche，巴塞尔，瑞士）。将提取物通过十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分离，并转移到聚偏二氟化物（PVDF）膜上。膜用5％的非脂肪牛奶或5％牛血清白蛋白（BSA）封闭，然后与针对以下抗原的主要抗体孵育：KRAS：KRAS（＃12063-1; Proteintech，Rosemont，Rosemont，IL，IL，USA），PIK3CA，PIK3CA（PIK3CA），PIK3CA（＃4249; Celling Signaling Technology; Celling Signaling Technology，Signal，Danvers，Danvers，Ma），Ma，Ma），MA，AKT（29），＃29; phospho-AKT (Ser473; #4060; Cell Signaling Technology), MTOR (#2983; Cell Signaling Technology), S6K (#9202; Cell Signaling Technology), phospho-S6K (T389; #9205; Cell Signaling Technology), MEK (#9126; Cell Signaling Technology), ERK (#4695; Cell Signaling Technology), phospho-ERK （Thr202/Tyr204;＃4370;细胞信号技术），
高亲和力PAN-PI3K结合模块支持PI3Kα
PIK3CA基因座经常在各种肿瘤范围内突变，编码可药的激酶P110 a。尽管这一目标显然有希望，但针对该目标的药物开发一直具有挑战性。大多数p110 A抑制剂都因缺乏同工型特异性城市而受到阻碍。即使是Alpelisib（例如Alpelisib），也显示了代谢不良的作用，尤其是高血糖和高胰岛素血症，其中2主要是由于pan-PI3K抑制作用抑制葡萄糖进口，这反过来促使胰岛素分泌。这种反活性反应不仅破坏了药物的效果，甚至会促进肿瘤的生长。3，如果抑制剂具有完全同种型的选择性，则这些代谢不良效应将得到缓解，因为相关PI3KS之间具有显着的功能冗余。最近的一份报告4表明，p110 a的高官能接合可以导致蛋白质降解在有限数量的表达突变p110 A的细胞系中，同时保留了野生型。while
高血糖通过 PI3Kγ 依赖的自噬缺陷加剧平滑肌泡沫细胞的形成
高血糖通过 PI3Kγ 依赖的缺陷自噬加剧平滑肌泡沫细胞的形成 Labrana H 1* ., Wahart A 1* ., Cormier K 1 ., Solinhac R 1 ., Swiader A 1 ., Mentouri I 1 ., Smirnova N 1 ., Malet N 1 ., Gayral S 1 ., Ramel D 1 ., Auge N 1 **., Laffargue M 1 ** 1 I2MC，法国国家健康与医学研究中心 (INSERM) U1297，法国 *，** 同等贡献