XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPI3K
基于PI3K/AKT/mTOR信号通路探讨结直肠癌的发生发展
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，但其发病机制目前仍不清楚。新的证据表明PI3K/AKT/mTOR通路与结直肠癌密切相关。PI3K/AKT/mTOR是一条经典的信号通路，参与调节细胞代谢、自噬、细胞周期进程、细胞增殖、凋亡、转移等多种生物学过程，在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用。本文主要讨论PI3K/AKT/mTOR通路在结直肠癌中的作用及其在结直肠癌治疗中的应用。我们综述了PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤发生、增殖和进展中的重要性，以及几种PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在结直肠癌治疗中的临床前和临床经验。
PI3k 抑制剂（BKM120 和 BYL719）作为头颈部鳞状细胞癌放射治疗期间的放射增敏剂
每年约有 500,000 例头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 新病例。放射疗法是口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的重要治疗方法。几十年来，HNSCC 患者的生存率一直很低 (50%)，因为 HNSCC 细胞的放射抗性导致放射治疗失败。本研究旨在确定可以增强放射敏感性的 PI3K 抑制剂。结果表明，泛磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂 BKM120 和 I 类 α 特异性 PI3K 抑制剂 BYL719 以剂量依赖性方式降低 OSCC 细胞的生长，但没有降低放射抗性的 OML1-R 细胞的生长。BKM120 或 BYL719 与放射联合治疗对 OSCC 细胞和放射抗性的 OML1-R 细胞具有增强的抑制作用。此外，联合治疗的增强抑制作用在患者来源的 OSCC 细胞中得到证实。 mTOR抑制剂AZD2014与BKM120或AZD2014与BYL719联合放射治疗对放射抗性的OML1-R细胞的抑制作用明显增强，提示PI3K抑制剂是治疗口腔鳞状细胞癌的潜在放射敏感性治疗药物。
姜黄素通过靶向胃癌的PI3K/AKT/MTOR信号通路来诱导自噬介导的铁铁蛋白
抽象背景/目的：作为消化系统的非常普遍的恶性肿瘤，胃癌的发病率和死亡率逐年增加。据列表了螺旋病在癌症发育中的关键作用。多酚化合物姜黄素在包括GC在内的多种癌症类型中显示出明显的抗肿瘤作用。然而，姜黄素是否通过调节铁铁作用来参与GC肿瘤发生尚不清楚。材料和方法：用姜黄素（0、10和20μm）处理胃癌细胞AGS和HGC-27。通过CCK-8和LDH释放测定法评估了细胞活力和死亡。LC3B的表达。细胞内的铁铁（Fe 2+），GSH，MDA和脂质ROS水平。通过西部斑点确定了自动标记物（ATG5，ATG7，Beclin 1和LC3B），铁凋亡标志物（ACSL4，SLC7A11和GPX4）以及磷酸化（P）-PI3K，P-AKT和P-MTOR的磷酸化（P）-PI3K和P-MTOR。结果：姜黄素减弱了细胞活力，但刺激了GC细胞中的细胞死亡。姜黄素增强了GC细胞中的自噬，因为ATG5，ATG7，Beclin 1和LC3B的水平升高。此外，姜黄素上调铁，MDA，GSH和ACSL4水平，而下调脂质ROS，SLC7A11和GPX4水平，表明其刺激了GC细胞中的铁毒性。姜黄素降低了细胞中P-PI3K，P-AKT和P-MTOR水平。重要的是，铁铁蛋白抑制剂Ferrostatin-1推翻了姜黄素对GC细胞生存能力，死亡和铁毒性的影响。结论：姜黄素通过失活PI3K/AKT/MTOR信号传导来诱导自噬介导的铁铁毒性来抑制GC的发育。关键字：胃癌，姜黄素，铁毒素，自噬，pi3k/akt/mtor
PI3Kα 的 RAS 结合域的共价抑制剂可抑制由 RAS 和 HER2 驱动的肿瘤生长
抑制或促进结合取决于与 C242 结合的化合物的精确性质。这让人想起以前的研究报告，p110 RBD 中单个残基的不同突变可以抑制 (K227A) 或激活 (K227E) PI3K 活性 (6, 27)。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前研究的主要重点，但 RAS/PI3K 相互作用的诱导剂也可能具有激活 PI3K 的临床效用 45
乙酰水杨酸抑制 PI3K 通路作为头颈部淋巴畸形的新型药物疗法
结果：53 名患者接受了 ASA 治疗，23 名（43%）接受了治疗（中位年龄 10 岁，IQR 6-14）。与拒绝治疗的患者相比，接受 ASA 治疗的患者更有可能出现大面积畸形：宫外分娩治疗手术、双侧畸形、口腔畸形、≥2 次侵入性治疗或气管切开术（p < 0.05）。所有有组织的患者均存在 PIK3CA 突变（13/23）。治疗指征包括口腔疼痛/水疱（12，52%）、复发性疼痛/肿胀（6，26%）或突然/持续肿胀（5，22%）。治疗计划通常为每天服用一片 81 毫克的药片（19，83%），持续 3-12 个月（8，42%）。18 名患者（78%）报告了治疗依从性。18 名患者的症状有所改善[78%；疼痛减轻（9, 39%）和肿胀减轻（8, 35%）。治疗导致部分缓解（14, 61%）或完全缓解（4, 17%）。三名患者出现口腔疱疹出血，停药后缓解。
PI3Kα的Ras结合结构域的共价抑制剂损害了RAS驱动的肿瘤生长和HER2 Senset，一种新型的人类肺衰老细胞基因特征，确定细胞特异性衰老机制 ORSAY病毒对秀丽隐杆线虫的慢性感染诱导年龄依赖性免疫和超级感染排除 尖峰排序AI代理 多型 iobr2
根据与C242结合的化合物的确切性质抑制或促进结合。这让人联想到以前的工作报告，在P110的RBD中，单个残基的不同突变可以抑制（K227A）或激活（K227E）PI3K活性（6，27）。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前工作的主要重点，但RAS/PI3K相互作用的诱导者也可能具有激活PI3K 45
连接图分析表明PI3K/AKT/MTOR抑制剂是神经母细胞瘤的潜在抗催眠药
简单摘要：尽管有治疗，但很大一部分神经母细胞瘤复发和死亡的患者需要新的个性化策略和治疗靶标。缺氧是几种实体瘤中氧合作用降低的病情，对神经母细胞瘤（NB）肿瘤生物学和患者预后具有深远的影响。建立缺氧与药物化合物之间的新联系可能为NB患者提供新颖的治疗策略。在本研究中，我们成功地识别了19种化合物，主要属于PI3K/AKT/MTOR抑制剂，其抗催眠毒素效应在使用连接性映射软件的九种不同细胞系的基因表达中显示出其抗催眠作用。我们独立确认了在缺氧条件下培养的NB细胞上的这些发现，并用MTORC抑制剂PP242处理。PI3K/AKT/MTOR抑制剂代表了靶向神经母细胞瘤缺氧的潜在有效化合物。pi3k/akt/mTOR抑制剂因此，在涉及神经母细胞瘤患者缺氧肿瘤患者的随机临床试验中，将来将来适用于新的辅助治疗。
三阴性乳腺癌患者异种移植模型中 PI3K 抑制剂的蛋白质组学耐药性生物标志物
1 美国华盛顿大学医学院医学系肿瘤学分部，密苏里州圣路易斯 63110，美国；zguo@wustl.edu（ZG）；tprimeau@wustl.edu（TP）；cynthiazhang@wustl.edu（CZ）；jhoog@wustl.edu（JH）；sdavies@wustl.edu（SRD） 2 美国华盛顿大学医学院西特曼癌症中心生物统计学核心公共卫生科学分部，密苏里州圣路易斯 63110，美国；jingqinluo@wustl.edu（JL）；feng@wustl.edu（FG） 3 美国华盛顿大学医学院西特曼癌症中心麦克唐纳基因组研究所医学系，密苏里州圣路易斯 63108，美国；hua.sun@wustl.edu（HS）； lding@wustl.edu（LD）4 贝勒医学院 Dan L. Duncan 癌症中心和分子与细胞生物学系，休斯顿，德克萨斯州 77030，美国；shixiah@bcm.edu（SH）；deane@bcm.edu（DPE）5 华盛顿大学医学院外科系，密苏里州圣路易斯 63110，美国；aftr@wustl.edu 6 贝勒医学院 Dan L. Duncan 综合癌症中心和医学与分子与细胞生物学系 Lester and Sue Smith 乳腺中心，休斯顿，德克萨斯州 77030，美国；matthew.ellis@bcm.edu * 通信地址：shunqiangli@wustl.edu（SL）；cynthiaxma@wustl.edu（CXM）；电话：+ 1-314-747-0360（SL）； + 1-314-362-9383（CXM）；传真：+ 1-314-362-7086（SL 和 CXM）
上下文相关的异构体特异性 PI3K 抑制导致肝细胞癌细胞产生耐药性
背景：原发性肝癌 (HCC) 的靶向治疗仅限于多激酶抑制剂，由于在慢性肝病阶段和肝硬化期间形成的 HCC 具有异质性分子性质，因此对这些药物的耐药性并不完全有效。尽管联合疗法可以通过协同作用提高靶向疗法的效率，但抑制剂的异构体特异性作用通常被忽略。本研究集中于 PI3K/Akt/mTOR 通路和异构体特异性 PI3K-α 抑制剂 (PIK-75) 或 PI3K-β 抑制剂 (TGX-221) 与索拉非尼在 PTEN 背景下的不同组合生物活性。方法：通过实时细胞生长、细胞周期和细胞迁移测定研究抑制剂对 PTEN 充足的 Huh7 和缺乏的 Mahlavu 细胞的生物活性。使用 edgeR 工具识别 RNA-Seq 中差异表达的基因。使用人类相互作用组上的 Prize Collecting Steiner Tree (PCST) 对治疗特异性通路进行系统级网络分析，并使用 Cytoscape 平台可视化富集网络。结果：我们从索拉非尼和 PIK-75 和 TGX-221 联合治疗中获得的数据显示出相反的效果；虽然 PIK-75 对 Huh7 细胞表现出协同作用导致细胞凋亡，但索拉非尼与 TGX-221 表现出拮抗作用并显著促进 PTEN 缺陷型 Mahlavu 细胞的细胞生长。在 PTEN 缺陷型和充足型细胞中鉴定了 PIK-75 和 TGX-221 抑制剂联合治疗的转录组状态。重建并深入分析了分子相互作用和细胞信号通路，以了解 PI3K-α（PIK-75）和 PI3K-β（TGX-221）抑制剂与索拉非尼之间的不同协同或拮抗作用的机制。结论：同时构建和分析了本研究中提出的差异表达细胞网络，揭示了异构体特异性 PI3K 抑制在 PTEN 充足和缺乏的肝癌细胞中的不同后果。我们证明了在联合治疗期间，上下文依赖性和异构体特异性 PI3K/Akt/mTOR 信号抑制在药物耐药中的重要性。（https://github.com/cansyl/Isoform-spesific-PI3K-inhibitor-analysis）。
MicroRNA-451a 通过抑制 MIF 介导的 PI3K/AKT 通路抑制吉西他滨难治性胆道癌进展
吉西他滨是治疗胆道癌 (BTC)，包括胆囊癌 (GBC) 和胆管癌 (CCA) 的有效化疗药物。然而，目前很少有其他有效药物可用，特别是对于 GEM 难治性 BTC。我们之前已发现 microRNA-451a (miR-451a) 是 GBC 的潜在治疗靶点。为了阐明 miR-451a 的抗肿瘤作用及其潜在机制，我们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞系中。此外，模拟体内条件，采用致瘤 GBC 类器官和三维 (3D) 细胞培养系统来研究 miR-451a 对 BTC 的抗增殖作用及其对干细胞特性的影响。我们发现，miR-451a 显著抑制了 GBC 和 GR-GBC 中的细胞增殖、诱导了细胞凋亡并减少了化学抗性表型（例如上皮-间质转化）。主要机制可能是磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 通路的负调节，部分是通过直接下调巨噬细胞迁移抑制因子来实现的。基因表达综合数据库显示，miR-451a 是 CCA 组织中下调最显著的 microRNA。引入 miR-451a 在 GR-CCA 中产生了类似的抗肿瘤作用。此外，miR-451a 降低了 3D 球体模型和致瘤性 GBC 类器官中的细胞活力。这些发现表明，补充 miR-451a 是 GEM 难治性 BTC 的潜在治疗策略。