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针对骨髓增生性肿瘤中的 PI3K 通路
摘要简介：在部分患者中，Janus 激酶 (JAK) 抑制剂（如芦可替尼）的疗效随时间推移而降低以及初始反应不佳是与骨髓增生性肿瘤 (MPN)（主要是骨髓纤维化）相关的关键临床挑战。涵盖的领域：讨论了磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K) 在 MPN 疾病进展和治疗耐药性中的作用，以及作为对 JAK 抑制失去反应的患者的潜在治疗靶点。了解 MPN 发病机制中涉及的复杂信号网络已确定了潜在的新治疗靶点和治疗策略，例如抑制除 JAK/信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路之外的其他信号通路。PI3K 在 JAK 信号下游在挽救肿瘤细胞增殖方面起着至关重要的作用，其中 PI3Kδ 在血液系统恶性肿瘤中尤为重要。同时靶向 PI3K 和 JAK/STAT 通路可能提供一种创新的治疗策略，以最大限度地提高疗效。专家意见：基于我们对潜在机制和 PI3K 通路信号在 JAK 抑制剂治疗反应丧失或耐药性中的作用的理解以及临床研究的初步结果，parsaclisib（PI3Kδ 抑制剂）和芦可替尼的组合具有巨大的临床潜力。如果在更大规模的临床试验中得到证实，parsaclisib 可能会为 MPN 患者提供更多的治疗选择并改善临床结果。
一系列病例以及对 PI3Kα 抑制剂 alpelisib 的反应......
1 美国图森亚利桑那大学癌症中心；2 美国图森亚利桑那大学医学院医学系血液学/肿瘤学分部；3 美国剑桥 Foundation Medicine 公司；4 美国新泽西罗格斯癌症研究所；5 美国新不伦瑞克罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院儿科系；6 美国阿尔伯克基新墨西哥大学综合癌症中心；7 美国阿尔伯克基新墨西哥大学医学院内科系血液学/肿瘤学分部；8 美国阿尔伯克基新墨西哥大学医学院内科系分子医学分部；9 美国纽瓦克罗格斯新泽西癌症研究所；10 美国纽瓦克罗格斯新泽西医学院放射肿瘤学系癌症生物学分部； 11 美国肯塔基大学医学院和马基癌症中心病理学系，列克星敦；12 美国亚利桑那大学梅尔和伊妮德扎克曼公共卫生学院流行病学和生物统计学系，图森；13 美国亚利桑那大学科学学院分子与细胞生物学系，图森；14 美国波士顿波士顿儿童医院血管生物学项目；15 美国波士顿哈佛医学院外科学系；16 美国新不伦瑞克罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院病理学系；17 美国新不伦瑞克罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院医学系肿瘤内科分部；18 美国纽瓦克罗格斯新泽西医学院医学系血液学/肿瘤学分部
引用本文：Skolariki A、D'Costa J、Little M、Lord S。PI3K/Akt/mTOR 通路在介导内分泌抵抗中的作用：从概念到临床。Explo
内分泌治疗 (ET) 仍然是早期和晚期乳腺癌的主要全身治疗。在过去的 40 年里，3 类主要 ET 已被证实具有临床益处，并获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗乳腺癌：选择性雌激素受体调节剂 (SERM；他莫昔芬和托瑞米芬)；选择性雌激素受体降解剂 (SERD；氟维司群)；芳香化酶抑制剂（AI、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）[1,2]。然而，雌激素受体阳性 (ER +) 乳腺癌对 ET 的耐药性很常见，这仍然是一项重大的临床挑战。实验室和临床上已经评估了许多内分泌耐药机制，但迄今为止，仅针对细胞周期依赖性蛋白激酶 4 和 6 (CDK4/6) 和 PI3K/Akt/mTOR 信号传导轴的药物已成功转化为许可药物。在本综述中，我们描述了针对 PI3K/Akt/mTOR 通路的多种药物，这些药物已经并正在临床上用于治疗乳腺癌，但疗效各不相同
磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂...
Idelalisib • 复发性滤泡性淋巴瘤 (FL) 和复发性小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，适用于已接受过两种全身疗法 (AA) 的患者 • 复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 与利妥昔单抗联合使用，适用于因其他合并症而认为利妥昔单抗单药治疗合适的患者 2017
长链非编码 RNA HOTAIR 诱导 PI3K/AKT/...
摘要目的：磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路对细胞正常代谢和细胞生长至关重要。然而，该通路的异常激活与乳腺癌的进展和转移有关。最近，长链非编码RNA在干扰参与细胞生长和代谢的细胞信号通路中的作用已被发现。HOX反义基因间RNA是一种长链非编码RNA，其异常表达与乳腺癌的发展、治疗耐药和转移有关。本研究旨在调查长链非编码RNA HOX反义基因间RNA是否与乳腺癌细胞中的磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路有关。方法：利用siRNA沉默乳腺癌细胞系MCF-7中的HOX反义基因间RNA。随后，使用实时RT-PCR评估HOX反义基因间RNA、PI3K、AKT和mTOR的基因表达水平。此外，使用3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物）分析法分析细胞增殖。结果：结果显示，与阴性对照相比，HOX反义基因间RNA敲低可以下调MCF-7细胞中PI3K、AKT和mTOR RNA的表达。此外，HOX反义基因间RNA沉默后乳腺癌细胞的增殖显着降低。结论：本研究可能引入HOX反义基因间RNA作为参与乳腺癌细胞中磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路上调的分子，从而可能促进乳腺癌细胞增殖。关键词：MCF-7细胞。HOTAIR长链非编码RNA。RNA。长链非编码。基因表达。
H2O2 联合 PI3K 抑制剂和 MEK 抑制剂对 AGS 细胞的影响：胃癌模型中的氧化应激结果
胃癌是全球发病率和死亡率第五高的癌症。胃壁每天都会受到氧化应激，BER 系统在防御氧化诱导的 DNA 损伤中起着关键作用，而 ErbB 受体在癌症的发病机制中起着重要作用。我们使用 AGS 细胞作为侵袭性胃癌细胞模型，单独用 H 2 O 2 或与 ErbB 信号通路抑制剂联合处理，以评估氧化应激在胃癌中的影响，重点关注 ErbB 信号通路的调节及其最终与 BER 系统的串扰。我们发现 H 2 O 2 联合 PI3K/AKT 和 MEK 抑制剂治疗会影响细胞形态并导致癌细胞活力降低。单独用 H 2 O 2 治疗或联合 MEK 抑制剂治疗后以及单独用 PI3K/AKT 抑制剂治疗后，迁移能力降低。蛋白质印迹分析表明，氧化应激刺激 EGFR 通路，有利于 MAPK 活化，而牺牲 PI3K/AKT 通路。RT-qPCR 基因表达分析表明，在氧化应激条件下，ErbB2 和 OGG1 增加。因此，我们认为在 AGS 细胞中，促氧化治疗可以通过对 PI3K 和 MAPK 通路的不同调节来减少胃癌细胞的生长和迁移。此外，观察到的 ErbB2 和 OGG1 诱导是细胞为保护细胞免受 H 2 O 2 诱导的细胞死亡而做出的反应。总之，为了定制特定的治疗组合并决定使用哪种策略，施用将细胞内 ROS 增加到毒性水平的化疗，可能不仅取决于肿瘤类型，还取决于所使用的分子靶向疗法。
OTUD1 稳定 PTEN 以抑制 PI3K/AKT 和 TNF-...
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的亚型，死亡率最高。对于转移性肾细胞癌，除手术减瘤外，全身药物治疗是最重要的方法。近年来，针对血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用于治疗ccRCC并取得了显著的治疗效果。据报道，大多数接受抗血管生成治疗的患者会在15个月内产生耐药性。靶向治疗耐药的机制极其复杂，尚未阐明。属于DUB的卵巢肿瘤相关蛋白酶结构域蛋白（OTUD）在实体肿瘤的发生中起着关键作用。然而，OTUD在ccRCC中的具体作用仍然难以捉摸。在这里，我们研究了OTUD家族成员在ccRCC中的临床病理学作用。我们证明OTUD1在肾癌中下调并且与肾癌的不良预后有关。然后，我们表明 OTUD1 抑制癌细胞生长。此外，OTUD1 RNA 测序数据分析表明，OTUD1 抑制会触发肾癌细胞中的 AKT 和 NF-κB 通路。此外，OTUD1 与 PTEN 相互作用并调节其稳定性。随后，我们发现 OTUD1 的下调会增加肾癌细胞对 TKI 的敏感性，而这种影响可被 TNF/NF-κB 抑制剂和 AKT 抑制剂阻断。因此，我们确定 OTUD1-PTEN 轴抑制肿瘤生长并调节肾癌对 TKI 的耐药性。
APDS - 激活 PI3K δ 综合征
白细胞（B 细胞和 T 细胞）通常会识别并攻击病毒和细菌以防止感染。并非所有 APDS 患者都会受到同等程度的影响；有些人可能只会出现一些症状，而其他人则受到的影响更大。APDS 通常始于儿童时期，首先表现为频繁感染，尤其是肺部、鼻子（鼻窦）和耳朵。随着时间的推移，反复的肺部感染会导致一种称为支气管扩张的疾病，肺部气道受损且比正常情况更宽，从而导致粘液积聚，从而引起呼吸问题并使肺部更容易受到感染。支气管扩张最常见的症状之一是持续咳嗽，通常会咳出痰液。APDS 患者也可能感染病毒，例如爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV) 感染。
新型 c-Met 抑制剂白鲜碱通过下调 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 信号通路抑制肺癌细胞增殖
白鲜碱 (Dictamnine, Dic) 是一种从白鲜根皮中分离出来的天然小分子呋喃喹啉生物碱，据报道具有抗癌特性。然而，人们对 Dic 的直接靶蛋白和抗癌机制知之甚少。在目前的研究中，发现 Dic 可在体外和体内抑制肺癌细胞的生长，并通过抑制受体酪氨酸激酶 c-Met 的磷酸化和活化来减弱 PI3K/AKT/mTOR 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的活化。此外，使用细胞热位移分析 (CETSA) 和药物亲和力响应靶标稳定性 (DARTS) 分析证实了 Dic 与 c-Met 的结合。在所有测试的癌细胞系中，Dic 对 c-Met 依赖性 EBC-1 细胞增殖的抑制作用最强 (IC 50 = 2.811 μ M)。值得注意的是，Dic 显示出协同作用，可提高表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 耐药肺癌细胞对吉非替尼和奥希替尼的化学敏感性。这些结果表明，Dic 是一种 c-Met 抑制剂，可作为治疗肺癌的潜在治疗剂，尤其是针对 EGFR TKI 耐药和 c-Met 依赖性肺癌。
MAPK和PI3K途径的四倍编辑有效地阻止Kras突变的结直肠癌细胞的进展
包含完整的蛋白酶抑制剂鸡尾酒（Roche，巴塞尔，瑞士）。将提取物通过十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分离，并转移到聚偏二氟化物（PVDF）膜上。膜用5％的非脂肪牛奶或5％牛血清白蛋白（BSA）封闭，然后与针对以下抗原的主要抗体孵育：KRAS：KRAS（＃12063-1; Proteintech，Rosemont，Rosemont，IL，IL，USA），PIK3CA，PIK3CA（PIK3CA），PIK3CA（＃4249; Celling Signaling Technology; Celling Signaling Technology，Signal，Danvers，Danvers，Ma），Ma，Ma），MA，AKT（29），＃29; phospho-AKT (Ser473; #4060; Cell Signaling Technology), MTOR (#2983; Cell Signaling Technology), S6K (#9202; Cell Signaling Technology), phospho-S6K (T389; #9205; Cell Signaling Technology), MEK (#9126; Cell Signaling Technology), ERK (#4695; Cell Signaling Technology), phospho-ERK （Thr202/Tyr204;＃4370;细胞信号技术），