CIN是医院内获得性急性肾损伤的第三大病因(1)。在接受冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗的患者中,CIN的发生率高达20%~25%(1)。CIN通常定义为造影剂暴露后48~72小时内血清肌酐绝对升高0.5mg/dL或相对升高25%(2)。但建议在暴露后7天内出现急性肾衰竭也应考虑CIN(3)。但在糖尿病患者等高危人群中,发生率可增至50%(4,5)。糖尿病是CIN的独立危险因素。对于慢性肾脏病患者,每增加1倍基线肾小球滤过率,糖尿病的存在都会使发生CIN的风险增加一倍(6,7)。因此,迫切需要了解CIN的机制并制定有效的治疗策略。凋亡和自噬是重要的生物学过程,参与调控糖尿病肾病的发病机制(8-10)。凋亡在诱导肾细胞进行性丢失,导致肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化方面起着重要作用(11)。凋亡相关蛋白Bcl-2可能通过激活其下游通路介导细胞凋亡(12)。Caspase家族成员Caspase-3可以调控细胞凋亡过程(13)。自噬参与维持近端小管上皮细胞的稳定结构和功能(14)。作为哺乳动物细胞中常见的自噬体标志蛋白,LC3已被证实参与自噬的形成(15)。Beclin-1是酵母自噬基因Atg6/Vps30的同源基因,是自噬体形成的关键分子(15)。 AGE 是一种有害的蛋白质产物,在肾脏疾病患者中高度表达(16)。此外,AGE 是糖尿病微血管病变的主要原因。持续的 AGE 暴露通常会导致肾小管上皮细胞损伤(17)。我们之前的研究发现 CIN 糖尿病小鼠中 PKC β 2 表达较高,这表明 PKC β 2 可能参与糖尿病 CIN 的发病机制(18)。在这项研究中,我们发现沉默 PKC β 2 可减轻泛影葡胺和 AGE 诱导的 HK-2 细胞凋亡和自噬。这些发现提供了一个新的见解,即 PKC β 2 可能成为糖尿病患者 CIN 的新型药物。
范围1、2和3排放范围1、2和3排放是不同的类别或“范围”,可以对企业或组织中直接和间接来源的排放类型进行分类。范围1是指组织自拥有或受控运营(包括车队和建筑物)的直接排放。范围2是指组织消耗的电力,蒸汽,供暖和冷却的产生的间接排放。范围3是指组织价值和供应链中的所有其他间接排放,例如市政和商业废物回收和处置,供水和处理。
S.Mondal 博士是印度浦那国防先进技术学院应用物理系的助理教授。他的广泛研究领域是高电场 THz 的产生和检测、超快光纤和固态激光振荡器和放大器的开发、非线性光学及其应用。他于 2015 年在印度理工学院 Kharagpur 分校获得博士学位,专业是“超快激光器和非线性光学”。他曾在英国 STFC-Daresbury 实验室担任卢瑟福国际研究员一年零九个月,并在捷克共和国布拉格光子学和电子学研究所担任博士后研究员一年零五个月。他发表了 40 多篇同行评审文章和三个书籍章节。他是 Elsevier、Optica、Wiley 等的定期审稿人,也是 OSI、ILA 的终身会员和 OPTICA 的青年科学家会员。
肾缺血再灌注 (I/R) 损伤可导致肾功能不全,严重情况下需要肾脏替代治疗,给患者的康复和生活带来沉重负担。减轻肾脏 I/R 损伤是当前的研究重点。蛋白激酶 C (PKC) 同工酶是肾脏中的主要同工酶,PKCβII 是其主要同工酶。铁死亡在肾脏 I/R 导致的急性肾损伤中起着至关重要的作用。本研究旨在探索 PKCβII 在肾脏 I/R 中的作用及其与铁诱导细胞死亡的潜在关联。该研究使用小鼠肾脏 I/R 模型,检查了各种预处理方法(包括 Ruboxistaurin(一种 PKCβII 抑制剂)和 Erastin(一种铁死亡激动剂))对肾脏损伤的影响。该研究还深入探讨了 PKCβII 在铁诱导细胞死亡中的作用及其潜在机制。研究结果表明,PKCβII 在肾脏 I/R 过程中被激活,抑制 PKCβII 激活可改善肾功能障碍和组织损伤。此外,肾脏 I/R 损伤中铁诱导的细胞死亡显著增加,而抑制 PKCβII 可通过抑制 PKCβII/ACSL4 通路来减轻铁死亡。总之,结果表明 PKCβII 可能参与介导肾脏 I/R 损伤,而针对性抑制 PKCβII 激活可能成为改善肾脏 I/R 损伤的一种新疗法。
2.2.3腓骨染色................................................................................................................................................................................................................................................................................. 43
雄激素受体 (AR) 是侵袭性前列腺癌的主要驱动因素。在用雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 进行初步治疗后,AR 信号的重新激活会导致耐药性。AR mRNA 的替代剪接产生 AR-V7 剪接变体,这是目前无法用药的 ARSi 耐药机制:AR-V7 缺乏配体结合域,激素和抗雄激素拮抗剂在此起作用,但仍可激活 AR 信号。我们发现 PKC β 是 AR 基因组位点转录和剪接的可用药调节剂。我们确定了一种临床 PKC β 抑制剂与 FDA 批准的抗雄激素联合使用,作为抑制 AR 基因组位点表达(包括 AR-V7 表达)同时拮抗全长 AR 的方法。PKC β 抑制可降低总 AR 基因表达,从而降低 AR-V7 蛋白水平并使前列腺癌细胞对当前的抗雄激素疗法敏感。我们证明这种组合可能是 AR-V7 阳性前列腺癌的可行治疗策略。
引言多发性硬化症(MS)是一种慢性免疫介导的中枢神经系统(CNS)的炎症性疾病。MS的关键特征是CNS中的白细胞流动和血脑屏障(BBB)完整性的丧失,导致氧化损伤和渗透性。1-5先天免疫系统的作用似乎在慢性退行性疾病(例如MS)中相关。氧化应激是氧化物种和抗氧化剂反应之间的不平衡的状态,与MS的发病机理有关。过多的ROS产生在脱髓鞘,轴突/神经元损伤和BBB完整性调制中起着至关重要的作用。4,6-11在神经退行性疾病中,ROS的主要发生器是NADPH-氧化酶(NOX),一种由几种通过p38
癌症干细胞(CSC)与肿瘤的启动,美味和耐药性有关,并被认为是癌症治疗的有吸引力的靶标。在这里,我们鉴定了由AXL受体,PYK2和PKCα介导的临床相关的Nexus,并显示了其对TNBC中干性的影响。AXL,PYK2和PKCα表达与基础类乳腺癌患者的干性特征相关,并且在多个间充质TNBC细胞系中它们的耗竭显着减少了乳球形成细胞的数量和具有CSCS特征性标记的细胞的数量。敲低PYK2可降低AXL,PKCα,FRA1和PYK2蛋白的水平,并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。 pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录,而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。 pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作,并同时使用STAT3,TAZ,FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。 TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导,这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。敲低PYK2可降低AXL,PKCα,FRA1和PYK2蛋白的水平,并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录,而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作,并同时使用STAT3,TAZ,FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导,这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。
发现蛋白激酶在癌症形成和进展中发挥关键作用的发现引发了人们的极大兴趣,并激发了人们对开发有针对性治疗的信号通路的强烈研究,并鉴定了预后和预测性生物标志物。尽管大多数努力都集中在酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)和酪氨酸激酶受体(RTK)的靶向抗体,但也针对丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白质磷酸酶。不幸的是,抑制剂通常缺乏特定的牙齿,并影响各种激酶。此外,经过治疗的肿瘤获得耐药性和复发性,需要二线治疗。随着精确医学的出现,很明显,网络比单个蛋白质和基因更强大。药物开发正在转向动态信号网络靶向。在后基因组时代,翻译后的修饰,例如蛋白质磷酸化及其如何影响活动或网络结构的理解仍然很差。本期专门针对癌症中蛋白质磷酸化途径的揭示的特刊,其中包括来自全球七个以上国家的80多名科学家的七篇评论文章和六篇原始研究论文。两个审查手稿提供了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PKD和PKCθ的概述。Zhang等。 [1]讨论在二酰基甘油第二信号信号网络中运行的蛋白激酶D 1、2和3(PKD)家族成员,影响了不同生物系统和疾病模型中多种基本细胞功能。 Nicolle等。Zhang等。[1]讨论在二酰基甘油第二信号信号网络中运行的蛋白激酶D 1、2和3(PKD)家族成员,影响了不同生物系统和疾病模型中多种基本细胞功能。Nicolle等。在许多人类疾病中发现了PKD同工型表达和活性的失调。本综述着重于与癌症相关的生物学过程(细胞增殖,生存,凋亡,粘附,EMT,迁移和入侵),对此,理解对于开发更安全,更有效的PKD靶向疗法至关重要。蛋白激酶C theta(PKCθ)属于一种新型的PKC亚家族,在免疫系统和各种疾病的病理中起作用。[2]将其审查集中在其在癌症中的新兴功能上。其表达增加会导致细胞增殖,迁移和侵袭,从而导致癌症的启动和恶性进展。在自身免疫性疾病的背景下,PKCθ抑制剂的最新发展可能会使PKCθ与PKCθ有关的癌症的出现有益。pKC被质膜中的脂质激活,并与聚集在表皮生长因子受体(EGFR)上的支架结合。Heckman等人在论文中使用不同的表位识别抗体。[3]证明了PKCε是在两个构象中发现的,其中活性形式定位在内体中,将囊泡运送到内吞回收室中,而灭活则抵消了此功能。另一种形式是可溶的,存在于富含肌动蛋白的结构上,并与囊泡松散结合。因此,活化的PKC持续使用EGFR,更有可能进入内吞回收室。pumilus(Binase)的细菌RNase对具有某些癌基因的肿瘤细胞具有细胞毒性作用。核糖核酸(RNase)的动物,真菌和细菌起源已被证明是开发新型抗癌药物的有前途的工具。在实验贡献中,Ulyanova等人。[4]旨在识别结构
肥胖治疗对急性前临床白血病患者有效,体现了针对多种致癌调节成分的治疗的重要性。然而,最近的研究表明,急性髓样白血病(AML)的突变复杂性排除了分子靶向转化为临床成功的转化。在这里,作为基因分析的组合,我们使用了公正的,联合性的体外药物筛查来识别驱动AML并开发出良性的组合治疗的途径。首先,我们在原代AML细胞上筛选了513个自然量,并确定了一种新型的二萜(H4),该二萜(H4)优先诱导FLT3野生型AML的分化,而FLT3-ITD/突变赋予了抗性。对H4响应的样品显示出髓样标记的表达增加,核质质比的明显降低以及单核细胞转录程序重新激活的潜力减少了体内白血病的传播。通过使用H4和具有定义靶标的分子组合筛选,我们证明H4通过激活蛋白激酶C(PKC)信号通路的激活诱导分化,并激活PKC磷酸化和PKC到细胞膜的PKC磷酸化和易位。此外,组合筛选确定了溴和末端结构域(BET)抑制剂,该抑制剂可以进一步改善H4依赖性的白细胞分化在FLT3野生型单核细胞AML中。这些发现说明了用于开发AML组合治疗方法的公正,多重筛选平台的价值。