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丙酮酸激酶M2抑制剂联合治疗对高密度三阴性乳腺癌细胞的增敏作用
摘要。背景/目的：很少有研究检查丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 过表达与三阴性乳腺癌 (TNBC) 之间的相关性。TNBC 被认为无法通过现有的治疗方法治愈，这凸显了对替代治疗靶点的需求。材料和方法：通过免疫组织化学检查人乳腺肿瘤样本中的 PKM2 表达。此外，我们研究了三种 PKM2 抑制剂（胶质毒素、紫草素和化合物 3K）对 MDA-MB-231 TNBC 细胞系的影响。结果：PKM2 过表达与 TNBC 相关。有趣的是，与受体阳性乳腺癌组织相比，大多数 TNBC 组织的 PKM2 水平增加。这表明 PKM2 过表达是 TNBC 发展的重要因素。与其他癌细胞相比，MDA-MB-231 TNBC 细胞对抗癌药物（如长春新碱 (VIC)）具有耐药性。我们发现，最近开发的 PKM2 抑制剂 gliotoxin 以相对较低的剂量使 MDA-MB-231 细胞敏化，其程度与已知的 PKM2 抑制剂紫草素相同，这表明 PKM2 抑制剂可能是治疗 TNBC 的有效方法。还分析了详细的敏化机制。gliotoxin 和紫草素均显著增加 MDA-MB-231 中的晚期细胞凋亡
免疫和癌代谢途径的交集在免疫疗法期间驱动癌症的过度增长
免疫检查点阻滞（ICB）可以对癌症产生持久的反应。我们和其他人发现，一部分患者在免疫疗法期间经历了矛盾的快速癌症进展。众所周知，肿瘤如何在ICB期间加速其进展。在某些临床前模型中，ICB引起过度进化疾病（HPD）。虽然免疫排除在违反直觉上具有抵抗力，但在ICB表现出可比水平的肿瘤浸润CD8 + T细胞和IFNγ-基因签名后，HPD和完全反应（CR）的患者（CR）具有抗性。有趣的是，患有HPD但没有CR的患者表现出肿瘤FGF2和β-链氨宁信号的升高。在动物模型中，T细胞衍生的IFNγ促进了肿瘤FGF2信号传导，从而抑制了PKM2活性并降低NAD +，从而导致SIRT1介导的β-蛋白酶脱乙酰基化的降低，并增强了β-蛋白酶乙酰化的乙酰化乙酰化，从而降低了tumormation的tumorgogment tumorgogment tumoggrogmproggomproggramenty。靶向IFNγ-PKM2-β -catenin轴可防止临床前模型中的HPD。因此，通过IFNγ-PKM2-β-catenin cascade的核心免疫原性，代谢和致癌途径的串扰是ICB相关的HPD的基础。
等肌苷通过抑制PDHB介导的葡萄糖代谢的重编程来减轻肝细胞癌的进展 使用行列式量子... 对电子fock态进行采样 作者校正：探索性研究局部泛焦油抑制剂在眼皮GVHD小鼠模型中的功效 透皮微针辅助超声增强的CRISPRA系统，以实现肥胖症的Sono-Gene疗法 评论 应用药物诱导的生长速率抑制和细胞内药物暴露用于全面评估细胞药物敏感性 作者校正：通过西班牙埃尔米隆洞穴的晚更新世，对人类和食肉动物持久性的沉积古代DNA观点 granzyme k激活整个补体级联 牙科的压力
丙酮酸脱氢酶B（PDHB）是丙酮酸脱氢酶复合物的重要组成部分，与改变肿瘤代谢和促进恶性肿瘤有关。然而，PDHB对肝细胞癌（HCC）代谢重编程的特定影响及其在肿瘤进展中的作用仍有待阐明。在我们的研究中，我们发现了HCC内PDHB表达的明显升高，与延迟的肿瘤分期，肿瘤分级升高和预后结局降低相关。PDHB过表达驱动体外和体内肿瘤的生长和转移。从机械上讲，PDHB通过与SLC2A1，GPI和PKM2的启动子区域结合，介导了代谢重编程，从而促进了糖酵解相关的基因转录，从而有助于HCC索拉非尼替尼耐药。另外，同肌固定会是PDHB的靶向抑制剂，并对HCC发挥抗肿瘤作用。在小鼠异种移植模型中，同肌苷和索拉非尼的组合比单独的索拉非尼表现出明显更好的作用。总而言之，我们的研究证实了PDHB为一种能够预测HCC肿瘤进展的致癌耐药性相关基因。PDHB和等肌苷可能是肝癌靶向和联合疗法的潜在途径。
抗瓦堡表型的黄酮类化合物
摘要 Warburg 效应的特点是肿瘤组织代谢转化导致癌细胞葡萄糖摄取和乳酸分泌增加。相应的分子途径从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这是由于葡萄糖降解机制的变化，即癌细胞的“Warburg 重编程”。参与 Warburg 转化的关键糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白和转录因子在致癌过程中经常失调，被认为是极有希望的诊断和预后标志物以及治疗靶点。黄酮类化合物是具有多效活性的分子。黄酮类化合物调节代谢的抗癌作用已在临床前研究中得到广泛证实。黄酮类化合物调节与 Warburg 表型有关的关键途径，包括但不限于 PKM2、HK2、GLUT1 和 HIF-1。本综述文章讨论了黄酮类化合物“抗 Warburg”作用的相应分子机制和临床相关性。最突出的例子是针对性“反瓦博格”措施在癌症管理中的潜在应用。个性化分析和患者分层是预测、预防和个性化医疗背景下实施针对性“反瓦博格”措施的有力工具。
p53终止结肠炎后再生胎儿状态
缺乏p53信号传导的细胞经常发生在溃疡性结肠炎（UC）中，被认为是UC相关结直肠癌（CRC）的早期驱动因素。结肠炎期间的上皮损伤与从成年人，稳态到“胎儿样”再生状态的瞬时干细胞重编程有关。在这里，我们使用基于鼠和类器官的模型来研究上皮重编程过程中TRP53的作用。我们发现，p53信号传导在体内稳定期间是无声的，并且在DSS诱导的结肠炎上的上皮中被强烈上调。在WT细胞中导致再生状态的终止，而缺乏TRP53的隐窝仍锁定在高度增殖的，再生状态的长期中。WT细胞中的再生状态需要高Wnt信号传导才能维持糖酵解的元水平。相反，由于限制速率酶PKM2的过表达，TRP53缺乏症可实现与Wnt无关的糖酵解。我们的研究揭示了p53信号转导的上下文相关性，特别是在损伤引起的再生状态中，解释了UC和UC相关CRC中缺乏p53信号的克隆的高丰度。
OMB编号0925-0046，传记草图格式页面
A.个人陈述我正在接受博士后培训的最后几年，并且渴望在未来两年内获得独立性。我的研究兴趣与RNA结合蛋白如何在健康和疾病中影响转录后基因调节（PTGR）的影响有关。自从我的学士研究以来，我对PTGR机制感兴趣。因此，我加入了一个团队，为我的本科论文进行相关研究。在耶鲁大学的研究生培训期间，我研究了FSHR变体在不育中的作用，并且对人类疾病的分子机制感兴趣。我在RNA生物学上攻读了MSC和博士学位，并完成了我的博士学位，描述了一种新型的denenylase。我的博士学位后，我决心在正常的细胞条件下以及发育，免疫反应和癌症的背景下遵循RNA生物学和PTGR网络的职业。因此，我申请并加入了Markus Hafner在Niams/NIH领导的RNA分子生物学团队。在NIH的第一年，我接受了高通量方法的培训，我在计算分析中变得独立，并开发了自己的管道以促进对复杂的实验数据集的分析。我开发了新的实验协议并优化了已经建立的实验协议。我成功地与四个不同的研究小组合作，并发表了十三篇科学论文。我通过他们的项目指导了后学生和夏季学生。最后，在当前的大流行期间，我构思并启动了一个Covid-19的项目，该项目被NIH授予了豁免研究重要性。最近，我一直在研究核PKM2在PTGR和转移中的作用，PTGR和Mentastasis是一个有前途的分子癌领域。因此，我决定继续我的博士后培训，重点是熟悉反映癌变和疾病结果的实验系统。i的目标是与专家合作，以对RNA结合蛋白的结构和生物物理表征进行培训，以及我可以在体外和体内衡量分子机制对肿瘤发生和转移的影响的方法和方案。在这些主题中获得经验将为我提供所有必要的工具，以领导一个将进行高位状态的高影响多学科研究，将基础科学与生物化学，RNA生物学和计算生物学领域的基础科学与以癌症为基础的研究相结合。