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World File Search SystemPLK1i
最初发表于：艾米丽霍明顿；史密斯，加布里埃尔； Chortis，Vasileios； Liang，Raimunde；利普特，朱利安；斯坦哈（Steinhauer），桑贾（Sonja）； Landwehr，Laur
肾上腺皮质癌（ACC）是一种侵略性恶性肿瘤，治疗方案有限。类似polo样激酶1（PLK1）是一个有前途的药物靶标； PLK1抑制剂（PLK1I）已在固体癌症中进行了研究，并且在TP53突变的病例中更有效。我们评估了ACC样品中的PLK1表达以及两个PLK1I在具有不同遗传背景的ACC细胞系中的功效。PLK1蛋白表达，并与临床数据相关。The efficacy of rigosertib (RGS), targeting RAS/PI3K, CDKs and PLKs, and poloxin (Pol), specifically targeting the PLK1 polo-box domain, was tested in TP53 -mutated NCI-H295R, MUC-1, and CU-ACC2 cells and in TP53 wild-type CU-ACC1.确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。 PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。 高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。 NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。 在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。 100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。 Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。 Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。TP53被压缩的ACC细胞系比野生型Cu-ACC1表现出对PLK1I的反应更好。这些数据表明PLK1I可能是对ACC患者的一部分的有希望的有针对性治疗，并根据肿瘤遗传特征预先选择。
PLK1抑制剂作为肾上腺皮质癌的新靶向疗法
肾上腺皮质癌（ACC）是一种侵略性恶性肿瘤，治疗方案有限。类似polo样激酶1（PLK1）是一个有前途的药物靶标； PLK1抑制剂（PLK1I）已在固体癌症中进行了研究，并且在TP53突变的病例中更有效。我们评估了ACC样品中的PLK1表达以及两个PLK1I在具有不同遗传背景的ACC细胞系中的功效。PLK1蛋白表达，并与临床数据相关。The efficacy of rigosertib (RGS), targeting RAS/PI3K, CDKs and PLKs, and poloxin (Pol), specifically targeting the PLK1 polo-box domain, was tested in TP53 -mutated NCI-H295R, MUC-1, and CU-ACC2 cells and in TP53 wild-type CU-ACC1.确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。 PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。 高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。 NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。 在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。 100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。 Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。 Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。TP53被压缩的ACC细胞系比野生型Cu-ACC1表现出对PLK1I的反应更好。这些数据表明PLK1I可能是对ACC患者的一部分的有希望的有针对性治疗，并根据肿瘤遗传特征预先选择。
Therapeutic opportunities for PLK1 inhibitors
Polo 样激酶 (PLK) 是真核生物有丝分裂进程的核心参与者。鉴于细胞周期进程与癌症发展之间的密切关系，PLK 和 PLK1 已被彻底研究，作为肿瘤学的生物标志物和潜在治疗靶点。PLK1 在不同类型的人类癌症中过表达的致癌特性归因于其在促进有丝分裂进入、着丝粒成熟、纺锤体组装和胞质分裂中的作用。虽然一些学术实验室和制药公司能够开发强效和选择性的 PLK1 抑制剂 (PLK1i) 用于临床前研究，但此类化合物尽管具有良好的药代动力学，但在临床试验中仅取得了有限的成功。尽管这可以归因于多种原因，但 PLK1 在正常细胞和癌细胞中的管家作用很可能是临床试验失败和因毒性问题退出的主要原因。因此，人们正在投入巨大努力，通过修改剂量方案将 PLK1i 定位于特定类型癌症的治疗中。在这篇小型综述中，我们重点关注 PLK1i 的两个潜在应用领域，这两个领域都有最近的证据支持：三阴性乳腺癌 (TNBC) 和 BRCA1 缺陷型癌症。一方面，我们回忆起几条强有力的证据表明 TNBC 是 PLK1 表达最高且对 PLK1i 敏感的癌症之一。这些发现令人鼓舞，因为 TNBC 患者可用的治疗选择有限，他们主要依赖于经典化疗。另一方面，我们讨论了最近的证据，揭示了 PLK1 抑制在 BRCA1 缺陷型癌细胞中诱导合成致死。 PLK1 和 BRCA1 之间这种以前未预见到的治疗联系很有前景，因为它为 PLK1i 定义了新的治疗机会，不仅针对乳腺癌（即 BRCA1 缺陷的 TNBC），也针对其他类型的 BRCA1 缺陷癌症，如胰腺癌和前列腺癌。