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发现SARS-COV-2
摘要：SARS-COV-2的小分子抗病毒药当前在美国或全球范围内获得（或紧急授权），包括Remdesivir，Molnupiravir和Paxlovid。自从三年前爆发以来，出现的SARS-COV-2变体数量越来越多，这增加了需要不断开发更新的疫苗和口服抗病毒药，以便充分保护或治疗人群。病毒主蛋白酶（M Pro）和类木瓜蛋白酶样蛋白酶（PL Pro）是病毒复制的关键。因此，它们代表了抗病毒疗法的宝贵靶标。我们在这里描述了使用Microsource Spectrum库对M Pro和PL Pro的2560种化合物进行的体外筛查，以尝试识别可以为SARS-COV-2重新使用的其他小分子命中。随后，我们确定了M Pro的2次命中，PL Pro的8个命中。其中一个是具有双重活性的第四纪铵化合物西酰基吡啶丁字（IC 50 = 2.72±0.09μm，对于M Pro而言，IC 50 = 7.25±0.15μm）。PR PRO的第二个抑制剂是选择性雌激素受体调节剂Raloxifene（PL Pro的IC 50 = 3.28±0.29μm，M pro的IC 50 = 42.8±6.7μm）。我们还测试了几种激酶抑制剂，并鉴定出olmutinib（IC 50 = 0.54±0.04μm），Bosutinib（IC 50 = 4.23±0.28μm），crizotinib，crizotinib（IC 50 = 3.81±0.04μm），以及IC 506 = 3.3 3.3 3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3±uciT = iC 50±uciTIrs这是第一次。在某些情况下，这些分子也已由其他人测试过该病毒的抗病毒活性，或者我们使用了感染SARS-COV-2的Calu-3细胞。结果表明，可以通过对这些蛋白酶进行有希望的活性来识别批准的药物，并且在某些情况下，我们或其他人已经验证了它们的抗病毒活性。将已知的激酶抑制剂作为靶向PL Pro的分子的附加鉴定可能提供新的重新利用机会或化学优化的起点。■简介
SARS-COV-2 PLPRO的高效和选择性共价抑制剂的发现和表征
1 Huahai US，Inc。，700 Atrium Drive，Somerset，NJ 08873，美国2 Proteco Research，LLC，Po Box 8043，Northfield，IL 60093，USA 3 Biophysics Core，研究资源中心，研究中心，伊利诺伊州伊利诺伊州芝加哥大学，伊利诺伊州芝加哥大学，伊利诺伊州伊利诺伊州60607，Ill Illace of Pranchago of Pranchago of Pranchago of Pranchago of Pranchago of Pranchago Illinina at Chicence of Prancoragagogo美国60607，美国5永久地址：伊利诺伊大学芝加哥大学化学系，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州60607，美国6上海协同药物科学科学，1999年Zhangheng Road，第6座建筑物，建筑物，北海北部新区，上海，中国PR中国7 Api Tepartment，Zhejiang Huahai Pharthai Pharmaceical co.U.U. duq co.U.U. duy co.U.U. duia co.linia co. linia co. linia co.lt. lt. lt. lt. lt. lt co.lt. lt lttiald co.lt。 Zhejiang，317076，PR中国
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2海报海报，百老汇1号，马萨诸塞州14楼，美国3号，美国3 Wuxi，Wuxi Apptec（上海）公司（上海）公司，有限公司上海，200131年4月4日，4个抗病毒研究所，动物，乳制品和兽医科学系，犹他州大学，犹他州大学；洛根，UT 84322，美国。摘要疫苗和第一代抗病毒疗法为2019年冠状病毒病（COVID-19）提供了重要的保护，这是由于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的。但是，仍然需要其他治疗选择，从而提供增强的疗效并保护潜在的病毒抗性。SARS-COV-2类木瓜样蛋白酶（PL Pro）是参与病毒复制的两个必需半胱氨酸蛋白酶之一。虽然SARS-COV-2主蛋白酶（M Pro）的抑制剂已显示出临床功效，但已知的PL Pro抑制剂迄今为止缺乏抑制效力和必要的药代动力学，以证明靶向PL Pro在临床机构中转化为体内功效。在此，我们报告了机器学习驱动的有效，选择性和口服的SARS-COV-2 PL PR抑制剂的发现，铅化合物PF-07957472（4）在COVID-19感染的小鼠适应模型中提供了鲁棒的功效。
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶的共价抑制剂抑制病毒复制
不是疫苗针对的，很可能会在抗疫苗的菌株上活跃。尽管有很大的作用，雷姆斯维尔，mol-nupiravir和paxlovid，它由Nir-Matrelvir和Ritonavir的共同严重组成，但仍然是唯一批准用于治疗SARS-COV-2的FDA小分子药物，并且只有Marginal Clinical Implatike。1,2因此，尽管有显着性，但仍然需要开发可以有效治疗SARS-COV-2的药物。SARS-COV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是开发小分子药物的有吸引力的靶标。PLPRO在病毒复制中起着至关重要的作用，其抑制作用可防止细胞中的病毒复制。3 - 7此外，PLPRO抑制了干扰素的产生，这对于安装针对SARS-COV-2的免疫反应至关重要。PLPRO裂解肽序列LXGG，它存在于未成熟的SARS-COV-2病毒多蛋白中的3个位点中。PLPRO催化从未成熟病毒多蛋白中释放出三种非结构性蛋白，称为NSP1，NSP2和NSP3。NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，PLPRO抑制细胞中SARS-COV-2复制。3,5,8 PLPRO还切割包含序列RLGGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（UB）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。PLPRO具有显着的de液化和去泛素化活性和PLPRO的抑制可诱导病毒感染细胞的产生，这应该导致
针对 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶的潜在抑制剂：一举两得
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是冠状病毒病 19 (COVID-19) 的病原体，它仍在肆虐全球，给国际社会造成严重混乱，对全球健康构成重大威胁。自 2019 年底首次爆发以来，已开发出多种干预措施来防止该病毒的传播。如今，一些疫苗已获批准并广泛使用。然而，SARS-CoV-2 迅速变异的事实使得这种方法的有效性和安全性不断受到争论。因此，仍然需要抗病毒药物来对抗 SARS-CoV-2 的感染。SARS-CoV-2 的木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 支持病毒繁殖并抑制宿主的先天免疫反应，这使得 PLpro 成为一个有吸引力的药物靶点。抑制PLpro不仅可以阻止病毒复制，还可以恢复宿主的抗病毒免疫力，使患者尽快康复。本文介绍了SARS-CoV-2 PLpro的结构和功能特征以及PLpro抑制剂的最新研究进展。本文还总结了目前可用的针对PLpro的抑制剂及其结构基础。
SARS-CoV‐2 木瓜蛋白酶样非共价抑制剂......
摘要：SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 对病毒处理和免疫反应破坏至关重要，是治疗急性 SARS-CoV-2 感染的一个有希望的靶点。迄今为止，尚无关于同时具有亚微摩尔效力和动物模型功效的 PLpro 抑制剂的报道。为了解决 PLpro 无特征活性位点的挑战，开发了一个包含 50 多种新类似物的非共价抑制剂库，通过调节 BL2 环和接合 BL2 沟来靶向 PLpro 活性位点。值得注意的是，化合物 42 和 10 表现出强的抗病毒作用，并进一步进行了药代动力学分析。特别是 10 表现出显着的肺蓄积，高达血浆暴露量的 12.9 倍，并且对小鼠 SARS-CoV-2 感染模型以及几种 SARS-CoV-2 变体有效。这些发现凸显了 10 作为体内化学探针在研究 SARS-CoV-2 感染中 PLpro 抑制作用的潜力。■ 简介
1,2,4 ...
摘要：类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是其在SARS-COV-2生命周期中关键作用的有前途的治疗靶标。通过基于SARS-COV-2 PLPRO-GRL0617复杂结构的环形成策略设计和合成了一系列1,2,4-氧化唑衍生物。系统结构 - 活性关系研究表明，向GRL0617引入氧化二唑和芳基羧酸部分可增强酶促抑制活性，亲和力和PLPRO的去泛素化能力。具有PLPRO抑制活性（IC 50 = 1.8和1.0μm）和对SARS-COV-2（EC 50 = 5.4和4.3μm）的1,2,4-氧二唑13F和26R，具有PLPRO抑制活性（IC 50 = 1.8和1.0μm），并且具有良好的代谢稳定性（T 1/2> 93.2 min）和较高的plasma（t 1/2> 93.2 min）和抗病毒（AUC 0）（AUC 0）= 17,3,30-11 17,3.3小鼠中的24,289.76 ng·h/ml）。尤其是，中等口服生物利用度为39.1％和有效抗病毒活性的化合物26R值得在体内进一步研究。我们的发现为发现针对PLPRO的抗病毒剂提供了新的见解。■简介
金金属药物靶向冠状病毒蛋白
摘要：金配合物在医学上有着悠久的传统，在许多例子中，它已被证实具有抗风湿、抗癌或抗感染作用。在此，我们评估了先导化合物金诺芬和五种选定的金有机金属化合物作为严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 的两个相关药物靶点的抑制剂。金金属药物是 SARS-CoV-2 刺突蛋白与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 宿主受体相互作用的有效抑制剂，因此可能干扰病毒的进入过程。金金属药物也是 SARS-CoV-1 和 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 的有效抑制剂，PLpro 是病毒复制中的关键酶。关于 SARS-CoV-2 中的 PLpro，此处报道的抑制剂是首批经实验证实对该靶酶具有活性的例子之一。重要的是，复合物对两种 PLpro 酶的活性与抑制剂从酶的不稳定锌中心去除锌离子的能力相关。总之，这项初步研究的结果表明，应进一步评估金复合物作为 SARS-CoV 抗病毒药物的效果。