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MSS/pMMR转移性结直肠癌联合免疫治疗反应的多组学分子表征
摘要 背景 免疫检查点抑制剂 (ICI) 组合疗法代表了一种新兴的癌症治疗策略。然而，它们对微卫星稳定 (MSS) 或错配修复功能良好 (pMMR) 的结直肠癌 (CRC) 的疗效存在差异。本文，我们进行了多组学表征，以确定与 MSS/pMMR CRC 患者对 ICI 组合疗法反应相关的预测性生物标志物，以便进一步开发 ICI 组合疗法。方法 对在临床试验中接受瑞戈非尼联合纳武单抗 (REGONIVO) 或 TAS-116 联合纳武单抗 (TASNIVO) 治疗的 MSS/pMMR CRC 患者的肿瘤进行全外显子组测序、RNA 测序和多重荧光免疫组织化学分析。本研究纳入了来自 REGONIVO 和 TASNIVO 试验的 22 名和 23 名未接受过 ICI 治疗的患者。我们使用来自每项研究的样本进行了生物标志物分析。结果：在 REGONIVO 应答组，上皮间质转化通路和癌症相关成纤维细胞相关基因上调，在 TASNIVO 应答组，G2M 检查点通路上调。在 REGONIVO 无应答组，MYC 通路上调。在 REGONIVO 试验中，共识分子亚型 4 与应答 (p=0.035) 和更长的无进展生存期 (p=0.006) 显著相关。在 REGONIVO 试验应答组中，CD8 + T 细胞、调节性 T 细胞和 M2 巨噬细胞密度显著高于无应答组。在 TASNIVO 试验中，POLE 基因突变与患者应答显著相关；然而，在两项试验中，应答者和无应答者之间其他突变的频率或肿瘤突变负荷均无显著差异。结论：我们鉴定了与 REGONIVO 和 TASNIVO 疗效相关的分子特征，尤其是与肿瘤微环境因素相关的特征。这些发现可能有助于开发预测治疗效果的生物标志物。
PD-1抑制剂在MSS/PMMR转移性结肠癌中结合放疗和GM-CSF：病例报告 COVID-19中的细胞免疫力以及共同可变免疫差的其他感染 DNA分子在自然界中的应用 谁以及如何，网络驱动的炎症中的DNA传感器 癌症相关的卡希克西亚和潜在治疗策略中的异常脂质代谢 表观遗传改变的巨噬细胞促进了与糖尿病相关的动脉粥样硬化的发展 一种量子知情方法进行健康传播研究的案例
化学性侵犯转移性结直肠癌（MCRC）的患者预后不佳。使用程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂的应用鼓励改善MCRC微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复维修剂（DMMR）的生存。不幸的是，对于MCRC而言，微卫星稳定（MSS）/优先不匹配修复（PMMR）无效，占MCRC的95％。放射疗法可以通过直接杀死肿瘤细胞并诱导阳性免疫活性来促进局部控制，这可能有助于协同进行免疫疗法。我们介绍了一名先进的MSS/PMMR MCRC患者，该患者在第一线化学疗法，姑息手术和二线化学疗法结合靶向疗法后患有进行性疾病（PD）。然后，患者接受了PD-1抑制剂的疗法，结合了放射疗法和粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）。根据实体瘤版本1.1（recist1.1）的反应评估标准，该患者在三年后与无进展生存期（PFS）的三重疗法后显示了完全反应（CR），迄今为止已有2年以上的时间。患者除疲劳（1级）外没有其他明显的不良反应。三合一疗法为转移性化学难治性MSS/PMMR MCRC患者提供了有希望的策略。
3tesla验化后MRI量化解剖学脑结构
定量验尸磁共振成像（PMMR）允许测量脑组织的T1和T2松弛时间和质子密度（PD）。定量PMMR值可用于验证后神经成像诊断，例如计算机辅助诊断。到目前为止，常规解剖学脑结构的定量T1，T1和PD验尸值在3 Tesla PMMR应用中尚不清楚。这项基础研究的目的是评估有关各种尸体温度的3 t验尸后磁共振的验证后脑结构的定量值。在50例法医情况下，在尸检之前应用了定量的PMMR脑序列。Measurements of T1 (in ms), T2 (in ms), and PD (in %) values of cerebrum (Group 1: frontal grey matter, frontal white matter, thalamus, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, internal capsule) brainstem and cerebellum (Group 2: cerebral peduncle, substantia nigra, red nucleus, pons, middle cerebellar花梗，小脑半球，髓质长圆形）在合成计算的轴向PMMR脑图像中进行。评估的定量值校正了尸体温度。温度依赖性主要是针对T1值的。ANOVA测试导致两组研究的解剖脑结构之间的定量值显着差异。可以得出结论，温度校正了3个TESLA PMMR T1，T2和PD值对于定期解剖学脑结构的表征和歧视是可行的。©2021由Elsevier B.V.这可能为未来的法医脑病变和病理学的先进诊断提供了基础。
PD-1抑制剂在MSS/PMMR转移性结肠癌中结合放疗和GM-CSF：病例报告
covid-19揭示了在不同患者组中没有体液反应的情况下细胞免疫的作用。常见的可变免疫效率（CVID）的特征是体液免疫受损，但也具有潜在的T细胞失调。T细胞失调对CVID中细胞免疫的影响尚不清楚，该评论总结了CVID中细胞免疫的可用文献，特别关注Covid-19。COVID-19在CVID中的总体死亡率很难评估，但似乎并没有显着升高，并且包括淋巴细胞减少在内的普通人群的严重疾病反射剂的危险因素。大多数CVID患者对Covid-19疾病的T细胞反应显着，可能对地方性冠状病毒的交叉反应。几项研究发现，对基底covid-19 mRNA疫苗接种的细胞反应显着但受损，该反应与抗体反应无关。在一项研究中，感染感染的CVID患者对疫苗的反应更好，但与T细胞失调没有明显的关联。细胞反应随着时间的流逝而减弱，但对第三次增强剂量的疫苗有反应。机会性感染是CVID中细胞免疫受损的迹象，但与该疾病的定义有关。CVID患者对插入疫苗的细胞反应，在大多数研究中与健康对照相媲美，并且建议针对季节性流体的每年疫苗接种。需要进行更多的研究来阐明疫苗在CVID中的影响，最直接的问题是何时增强Covid-19疫苗。
pembrolizumab的成本效益和化学疗法...
目的：根据NRG-GY018试验的结果评估pembrolizumab与化学疗法相比，与单独的化学疗法相比，在患有晚期或复发性子宫内膜癌（EC）的患者中，通过不匹配修复缺乏症（DMMR）和MISSATCH修复修复（PMMMR）（PMMMR）进行分层。方法：使用Markov模型来模拟接受pembrolizumab加化疗或化学疗法的患者。终身成本，质量调整后的终身年份（QALYS）和增量成本效益比（ICER）是使用意愿 - 付费（WTP）阈值$ 150,000/QALY计算的。进行了单变量和概率灵敏度分析，以评估我们发现的鲁棒性。结果：将pembrolizumab添加到化学疗法中导致4.05 QALY的增量增益，额外成本为167,224美元，与DMMR EC中的化学疗法相比，ICER的ICER额为41,305.09/QALY。此外，还有0.93个Qalys，额外成本为83,661美元，在PMMR EC中，ICER的ICER为90,284.80美元/QALY。敏感性分析表明，pembrolizumab的成本，进展疾病的效用以及无进展生存的效用对结果的影响最大。概率敏感性分析表明，pembrolizumab被认为是成本效益，其概率为100％，在WTP阈值每QALY $ 150,000时。结论：从美国的付款人的角度来看，pembrolizumab与化学疗法相比，与单独的化学疗法相比，与单独的化学疗法相比，与单独的化学疗法相比，pembrolizumab与化学疗法相比具有成本效益。
MSS/PMMR转移性结直肠癌的反应反应对组合免疫疗法的反应的多组分分子表征
抽象背景免疫检查点抑制剂已被批准，目前用于复发和转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者的临床管理。临床试验中报告的益处是可变且异质性的。我们的研究旨在探索和比较在多中心IIIB试验中，基因表达特征与经典生物标志物与经典生物标志物用于免疫治疗治疗的R/M HNSCC患者。方法在Nivactor Tiral（单臂，开放标签，多中心，IIIB期临床试验中，用Nivolumab治疗的铂 - 难治性HNSCC中）前瞻性地收集了临床数据。的发现在免疫治疗的HNSCC患者的外部独立队列中得到了验证，该患者分为长期和短期幸存者（分别自免疫疗法开始以来的总生存率> 18和<6个月）。来自免疫治疗治疗的R/M HNSCC患者的预处理肿瘤组织标本用于PD-L1（肿瘤比例得分；联合阳性评分（CPS））和肿瘤突变负担（Oncopanel TSO500）评估和基因表达分析；在Nivactor数据集中挑战了经典的生物标志物和免疫特征（从文献中检索）。结果集群-6（CL6）在高分（n = 16，20％）和低分（n = 64，80％）中对Nivactor病例的分层表明，在高分中，总体存活率具有统计学意义和临床意义，在高分中的总生存率有所改善（P = 0.00028; HR = 0.00028; hr = 4.34，95％ci 1.84至10.22）= 0.2.2.22 cy toction nucde cy decter and ci ci 1.84至10.22）均可及时范围。 （95％CI 0.603至0.967）。在多元COX回归分析中，Cl6是独立的高得分CL6与更好结果的关联也在：（1）Nivactor无进展生存期（p = 4.93e-05； HR = 3.71，95％CI 1.92至7.18）和目标反应率（AUC = 0.785; 95％CI 0.603至0.9603至0.967）; （2）长期幸存者与短期幸存者（p = 0.00544）。
癌症治疗评论
在5％的转移性结直肠癌（MCRC）患者中，肿瘤表现出缺陷的不匹配修复（DMMR）系统。 免疫疗法对DMMR MCRC患者有益，最近已获得食品药品监督管理局的批准，为无法切除或转移性DMMR CRC的患者。 尽管DMMR和熟练的MMR（PMMR）CRC肿瘤在生物学上是不同的，但它们通常接受相同的化学疗法和单克隆抗体的治疗。 这包括对免疫疗法反应的DMMR MCRC患者（20-30％）。 但是，尚不清楚这些治疗在DMMR MCRC中是否同样有益。 值得注意的是，与PMMR相比，DMMR MCRC患者的预后较差，这可能部分是由于对治疗的反应较低而引起的。 为避免不必要地接触无效的治疗及其相关毒性，重要的是要确定哪些全身性治疗对DMMR MCRC患者最有益，从而改善其结果。 的确，未来的治疗策略可能涉及免疫疗法，化学疗法和单克隆抗体的组合。 在这项基于证据的综述中，我们总结了DMMR MCRC患者中不同类型的化疗和单克隆抗体的治疗疗效的临床试验。 我们还回顾了DMMR MCRC患者中具有或没有单克隆抗体的化疗潜在差异益处背后的生物学原理。 临床前结果解释的障碍是模型系统的选择。 它们在很大程度上包括传统模型，包括细胞系和异种移植物，而不是更多代表性的模型，例如患者衍生的类器官。在5％的转移性结直肠癌（MCRC）患者中，肿瘤表现出缺陷的不匹配修复（DMMR）系统。免疫疗法对DMMR MCRC患者有益，最近已获得食品药品监督管理局的批准，为无法切除或转移性DMMR CRC的患者。尽管DMMR和熟练的MMR（PMMR）CRC肿瘤在生物学上是不同的，但它们通常接受相同的化学疗法和单克隆抗体的治疗。这包括对免疫疗法反应的DMMR MCRC患者（20-30％）。但是，尚不清楚这些治疗在DMMR MCRC中是否同样有益。值得注意的是，与PMMR相比，DMMR MCRC患者的预后较差，这可能部分是由于对治疗的反应较低而引起的。为避免不必要地接触无效的治疗及其相关毒性，重要的是要确定哪些全身性治疗对DMMR MCRC患者最有益，从而改善其结果。的确，未来的治疗策略可能涉及免疫疗法，化学疗法和单克隆抗体的组合。在这项基于证据的综述中，我们总结了DMMR MCRC患者中不同类型的化疗和单克隆抗体的治疗疗效的临床试验。我们还回顾了DMMR MCRC患者中具有或没有单克隆抗体的化疗潜在差异益处背后的生物学原理。临床前结果解释的障碍是模型系统的选择。它们在很大程度上包括传统模型，包括细胞系和异种移植物，而不是更多代表性的模型，例如患者衍生的类器官。我们为临床研究人员和基本研究人员提供具体建议，以加快有关哪种全身疗法在DMMR MCRC患者中最有效的研究。
332新型TGF-β在转移性结直肠上的特征...
具有微卫星稳定或不匹配修复的患者的背景熟练（MSS/PMMR）转移性结直肠癌，免疫检查点阻断不起作用。正在设计策略，即免疫疗法与其他新型药物或放射疗法结合起来，以增强PD-L1的增强，改变肿瘤微环境（将“冷肿瘤“热”）和/或释放新抗原以增强免疫检查点阻滞的功效。我们选择了YTTrium-90 Radioem-libization（Y90-RE）与固定剂量的免疫疗法相结合，并在Y90-RE前和Y90-RE后作为一种治疗策略作为一种治疗策略，作为临床试验的一部分，用于临床试验的转移性结直肠癌患者，这些患者患有肝脏中率高或肝脏占主导地位或肝脏替代转移剂。Methods This clinical trial will be conducted as a single-cen- ter, open-label, Phase I/2 trial to evaluate the feasibility and safety of Yttrium-90 radioembolization (Y90-RE) in combina- tion with a fixed dose of of immunotherapy (durvalumab - 750 mg) in subjects with liver-predominant, metastatic color- ectal cancer (mCRC), which is不匹配维修熟练/微卫星稳定（PMMR/ MSS）。如临床试验所述。gov，这项临床试验的目的是更多地了解有关免疫疗法的副作用，并在肝脏中对癌症进行了放射性治疗，称为YTTRIUM-90 Radiombolization（Y90-RE）。一种免疫疗法药物，杜瓦鲁马布每2周静脉注射一次。我们正在研究哪种剂量的杜瓦卢马布对这种辐射治疗的组合对人来说是安全的。没有安慰剂。主要目标是研究这种方法的安全性和可行性。这项研究中的患者将接受杜瓦卢马布（Durvalumab），该患者是实验性的，未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准转移性结直肠癌。显微镜放遗分子颗粒（Therasphere®）将用于放射性栓塞，以将Y90药物输送到肝脏。研究中的每个人都在Y90-radioembolization并肩作用（表1）。
pd-l1抑制剂
子宫内膜癌是全世界女性生殖器系统的第二大最常见的恶性肿瘤（Siegel等，2023）。据估计，2023年在美国，由于子宫内膜癌而导致的66,200例新病例和13,030例死亡（Siegel等人，2023年）。尽管大多数患者在早期被诊断出患有子宫内膜癌，但大约15％的患者患有晚期疾病（Brooks等，2019）。由于肥胖症的患病率较高，子宫内膜癌的发生率正在增加（Engerud等，2020）。目前，子宫内膜癌的治疗主要是手术，预后通常很好（Engerud等，2020）。但是，大约15％ - 20％的患者经历复发（Engerud等，2020）。对于患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者，不仅预后较差，而且治疗方法非常有限（Rousset-Rouviere等人，2021年）。据报道，患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者的存活率仅为20％（Rousset-Rouviere等，2021），而晚期乳腺癌的五年生存率高达29.1％（Mangone等，2022）。目前，晚期或复发性子宫内膜癌的标准第一线治疗是卡铂和紫杉醇的化学疗法，但反应率仅为10％ - 15％（Mathews等人，2022年）。的其他方法，仅允许乙酸甘油乙酸盐用于晚期或复发性子宫内膜癌的姑息治疗（Mathews等，2022）。然而，在当前的研究中，晚期或复发性子宫内膜癌的有效性可能尚不清楚。最近的研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期或复发性子宫内膜癌的有效治疗策略（Antill等，2021; Bellone等，2021; Hollebecque等，2021; 2021; Konstantinopoulos et al。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂是免疫药物的类型。PD-1/PD-L1抑制剂分别结合PD-1和PD-L1，以预防或逆转耗尽的T细胞，从而增强抗肿瘤免疫机制（Acurcio等，2022）。II期主题演讲158研究表明，PD-1/ PD-L1抑制剂可在许多晚期癌症（例如晚期卵巢癌，晚期肺癌和晚期肾癌）中显着改善（Marabelle等，2020年）。据报道，晚期或复发性子宫内膜癌中的微卫星不稳定性（MSI）与PD-1/PD-L1抑制剂的效率有关（O'Malley等，2022）。以前的文献报道，25％ - 31％的子宫内膜癌患者具有高水平的微卫星不稳定性（MSI-H）和不匹配的修复剂（DMMR）（O'Malley等，2022）。在2017年，Ott等人。首先发布了对PD-1/PD-L1抑制剂在典型或复发性子宫内膜癌患者中的影响评估，该患者分别为DMMR和不匹配维修（PMMR），并表明DMMR患者的客观反应率（ORR）为100％，但只有100％的ORR，但仅为PMMR的ORR（5.6％）（5.6％）（and an）（and pmmr）。但是，研究中包括的患者人数很少，只有19例患者。尽管以下研究强调了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期或复发性子宫内膜癌患者中的潜在有效性，但结果尚无定论。因此，该荟萃分析的目的是评估PD-1/PD-L1抑制剂在分类为DMMR和PMMR的患者中的有效性。
LENVATA® 胶囊
适应症 Lenvata® 是一种激酶抑制剂，适用于： • 用于治疗局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 的成年患者。 • 与 pembrolizumab 联合使用，用于一线治疗晚期肾细胞癌 (RCC) 成年患者。 • 与依维莫司联合使用，用于治疗接受过一种抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌 (RCC) 成年患者。 • 用于一线治疗不可切除的肝细胞癌 (HCC)。 • 与 pembrolizumab 联合使用，用于治疗错配修复功能 (pMMR) 或微卫星不稳定性不高 (MSI-H) 的晚期子宫内膜癌 (EC) 患者，这些患者在任何情况下的全身治疗后病情出现进展，并且不适合进行根治性手术或放疗。