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●我们的结果表明IPS是可推广的多...
图3。km存活曲线（顶部面板）和多元Coxph森林图（底部面板）说明了POL/POLD 1的左侧的RWPF（左侧RWPF，右侧RWOS）的结果（RWOS），用免疫疗法（IO）治疗的患者（IO）以及与化学疗法和IO + IO + IO + IO + IO + IO + IO（IO）组合的结局（左侧），并与IO + IO + IO（IO）组合进行了突变（基因（其他）。在KM图中指定了随着时间的流逝的中位生存时间和处于危险中的患者人数。森林图具有多元COXPH模型的危险比（HR），所有协变量（POL/POLD1突变，TMB，MSI状态和指示）的置信间隔为95％，表明相对的进展或死亡风险。
POL或POLD1校对缺陷转移性结直肠癌的免疫检查点抑制剂
1医学肿瘤科，Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei tumori，意大利米兰； 2纪念斯隆·凯特林癌症中心，美国纽约； 3治疗创新和第1阶段临床试验，Inserm，Gustave Roussy，Vilejuif大学的萨克莱大学； 4法国巴黎HôpitalSaint Antoine的SorbonneUniversité和医学肿瘤学系； 5 ISTITUTO ONCOGICO VENETO，IRCCS，PADUA，意大利； 6 Tel-Aviv的Sheba医学中心和Tel-Aviv大学医学系肿瘤学系； 7 Sharett肿瘤学研究所，哈达萨医学中心和以色列耶路撒冷希伯来大学的医学院； 8威尔·康奈尔（Weill Cornell）医学，纽约，纽约； 9芝加哥大学，美国芝加哥；爱荷华州爱荷华大学医学院内科学系10； 11内科学院III和综合癌症中心，慕尼黑路德维希·马克西米利大学大学医院Klinikum Grosshadern，慕尼黑； 12德国癌症联盟（DKTK），德国慕尼黑的合作伙伴现场慕尼黑； 13意大利比萨大学皮萨大学转化研究和新技术系； 14美国剑桥基金会医学； 15 Vall D'希伯伦肿瘤学研究所，西班牙巴塞罗那； 16杜阿尔特市希望城国家医学中心医学肿瘤学和治疗研究系； 17诺里斯综合癌症中心医学肿瘤学系，凯克医学院，南加州大学，洛杉矶； 18美国休斯敦的德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心胃肠道肿瘤学系
pold1是细胞周期进展所必需的
摘要。背景/目标：由于缺乏有效的治疗靶标，恶性胸皮瘤（MPM）患者的预后仍然很差。长期暴露于石棉纤维引起的DNA损伤与MPM的发展有关，在编码DNA损伤修复（DDR）相关的分子的基因上发生突变，在MPM患者中经常表达。本研究旨在使用大型公共数据库（例如Cancer Genome Atlas（TCGA）（TCGA）和基因型组织表达项目（GTEX）鉴定MPM中的新型治疗靶标（GTEX）。材料和方法：在TCGA间皮瘤（TCGA-MESO）数据集中，在间皮瘤患者中分析了与DDR相关基因的mRNA表达水平与总生存率（OS）之间的相关性。随后在MPM细胞系中测试了小型干扰RNA（siRNA）对与OS相关的DDR相关基因的抗肿瘤作用。结果：高水平编码DNA聚合酶三角洲1，催化亚基（POLD1）的mRNA与MPM患者的OS降低显着相关（P <0.001，对数秩检验）。此外，靶向POLD1（SIPOLD1）的siRNA在G 1 /S检查点引起细胞周期停滞，并诱导凋亡，涉及MPM细胞系中DNA损伤积累的凋亡。结论：POLD1在MPM细胞中G 1 /S检查点上克服DNA损伤和细胞周期进程中起着至关重要的作用。这些发现表明Pold1可能是MPM中新型的治疗靶标。
通过 CRISPR-Cas9-POLD3 融合进行快速基因组编辑
摘要 精准 CRISPR 基因编辑依赖于细胞同源性定向 DNA 修复 (HDR) 将定制 DNA 序列引入目标位点。HDR 编辑效率因细胞类型和基因组位点而异，这种差异的来源尚不完全清楚。在这里，我们研究了 450 种 DNA 修复蛋白-Cas9 融合对 CRISPR 基因组编辑结果的影响。我们发现大多数融合只能以特定于位点和细胞类型的方式适度改善精准基因组编辑。我们发现 Cas9-POLD3 融合通过加速 DNA 修复的启动来增强编辑。我们得出结论，虽然 DNA 修复蛋白与 Cas9 的融合可以改善 HDR CRISPR 编辑，但大多数需要针对细胞类型和基因组位点进行优化，这突出了导致位点特异性基因组编辑结果的因素多样性。
1 crispr-cas9-pold3融合的快速基因组编辑...
1。Hustedt N，DurocherD。通过细胞周期对DNA修复的控制。自然细胞生物学19，1-9（2017）。2。Miyaoka Y等。对HDR和NHEJ的系统定量揭示了基因组，核酸酶和细胞类型对基因组编辑的影响。科学报告6，23549（2016）。3。Roth TL等。用非病毒基因组靶向重编程人T细胞功能和特异性。自然559，405-409（2018）。4。Yang S，Li S，Li X-J。 缩短CAS9的半衰期具有其基因编辑能力并降低神经元毒性。 细胞报告25，2653-2659。 E2653（2018）。 5。 Haapaniemi E，Botla S，Persson J，Schmierer B，Taipale J. CRISPR – CAS9基因组编辑诱导p53介导的DNA损伤响应。 自然医学24，927-930（2018）。 6。 savic N等。 DNA修复模板与CRISPR-CAS9核酸酶的共价连接增强了同源指导的修复。 Elife 7，E33761（2018）。 7。 Maruyama T，Dougan SK，Truttmann M，Bilate AM，Ingram JR，Ploegh HL。 抑制非同源端连接的抑制会提高CRIS/CAS9介导的精确[TM：插入]基因组编辑的效率。 自然生物技术33，538（2015）。 8。 Robert F，Barbeau M，éthierS，Dostie J，Pelletier J. DNA-PK的药理抑制作用刺激Cas9介导的基因组编辑。 基因组医学7，93（2015）。 9。 自然通讯9，1-9（2018）。 10。 Gu Y等。Yang S，Li S，Li X-J。缩短CAS9的半衰期具有其基因编辑能力并降低神经元毒性。细胞报告25，2653-2659。 E2653（2018）。5。Haapaniemi E，Botla S，Persson J，Schmierer B，Taipale J. CRISPR – CAS9基因组编辑诱导p53介导的DNA损伤响应。自然医学24，927-930（2018）。6。savic N等。DNA修复模板与CRISPR-CAS9核酸酶的共价连接增强了同源指导的修复。Elife 7，E33761（2018）。7。Maruyama T，Dougan SK，Truttmann M，Bilate AM，Ingram JR，Ploegh HL。抑制非同源端连接的抑制会提高CRIS/CAS9介导的精确[TM：插入]基因组编辑的效率。自然生物技术33，538（2015）。8。Robert F，Barbeau M，éthierS，Dostie J，Pelletier J. DNA-PK的药理抑制作用刺激Cas9介导的基因组编辑。基因组医学7，93（2015）。9。自然通讯9，1-9（2018）。10。Gu Y等。Gu Y等。Riesenberg S，Maricic T.用小分子靶向修复途径会增加多能干细胞中精确的基因组编辑。ku70缺陷小鼠的生长迟缓和漏水的SCID表型。免疫7，653-665（1997）。