HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%,其特征是其侵略性复发,转移和生存降低。 尽管抗HER2疗法进展,但许多患者最初或在初始阳性反应后仍会面临治疗性抗药性,从而导致复发或疾病进展。 这项研究的主要重点是确定过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马(PPARG)是通过建立HER2阳性乳腺癌的抗HER2药物耐药细胞系来降低药物敏感性的因素。 我们发现PPARG促进脂肪酸代谢并激活PI3K/AKT/MTOR信号通路。 PPARG过表达后抑制脂肪酸合成(FASN),有效阻止PI3K/AKT/MTOR途径的激活并增强细胞抗HER2药物敏感性。 PPARG抑制剂GW9662的共同给药已成为增强抗HER2疗法疗效的有前途的策略,从而为临床应用提供了潜力。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%,其特征是其侵略性复发,转移和生存降低。尽管抗HER2疗法进展,但许多患者最初或在初始阳性反应后仍会面临治疗性抗药性,从而导致复发或疾病进展。这项研究的主要重点是确定过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马(PPARG)是通过建立HER2阳性乳腺癌的抗HER2药物耐药细胞系来降低药物敏感性的因素。我们发现PPARG促进脂肪酸代谢并激活PI3K/AKT/MTOR信号通路。PPARG过表达后抑制脂肪酸合成(FASN),有效阻止PI3K/AKT/MTOR途径的激活并增强细胞抗HER2药物敏感性。PPARG抑制剂GW9662的共同给药已成为增强抗HER2疗法疗效的有前途的策略,从而为临床应用提供了潜力。
酰基辅酶-A结合蛋白(ACBP),也称为地西epam结合抑制剂(DBI),是食欲和脂肪生成的有效刺激剂。生物信息学分析与系统筛选结合表明,过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马(PPARγ)是转录因子,最能解释了包括肝脏和脂肪组织在内的代谢活性器官中的ACBP/DBI上调。PPARγ激动剂罗格列酮诱导的ACBP / DBI上调以及体重增加,这可以通过小鼠中的ACBP / DBI敲除。此外,PPARG的肝脏特异性敲低阻止了高脂饮食(HFD)诱导的循环ACBP/DBI水平上调,体重增加降低。相反,ACBP / DBI的敲除阻止了HFD诱导的PPARγ上调。Notably, a single amino acid substitution (F77I) in the γ 2 subunit of gamma-aminobutyric acid A receptor (GABA A R), which abolishes ACBP/DBI binding to this receptor, prevented the HFD-induced weight gain, as well as the HFD- induced upregulation of ACBP/DBI, GABA A R γ 2, and PPAR γ .基于这些结果,我们假设依靠ACBP/DBI,GABA A R和PPARγ的肥胖前馈环的存在。在任何水平上的中断,都无法区分地减轻HFD诱导的体重增加,肝脏toposisos和高血糖。
在过去的十年中,干细胞分化和修复组织的显着能力吸引了大幅关注。这些细胞已被证明具有多能分化的显着潜力,在精确定义的条件和特定的环境提示下,具有分化为成骨,脂肪生成,软骨和肌生成细胞谱系的能力(1)。尽管在整个身体的几个组织中已经鉴定出间质干细胞(MSC),包括脂肪组织,肌肉和牙髓,但骨髓仍然是这些细胞的主要储层(2)。因此,源自骨髓的MSC被广泛认为是研究和表征MSC的基准。关于MSC的实验室研究显着有助于理解这些细胞,从而为研究人员提供了宝贵的见解和知识(3,4)。今天,研究人员采用定义明确的培养条件和生长因素来指导MSC分化为特定的细胞谱系。这可以利用MSC用于再生医学和组织工程中的各种应用(5,6)。脂肪形成是一个严格控制的过程,其中间充质干细胞将分化为成熟和功能性脂肪细胞(7)。在最佳条件下,这些间充质细胞表现出不同的形态特征,并表达与脂肪细胞成熟相关的特定基因。必须考虑到分化过程是一种多阶段和协调的现象,涉及间充质干细胞,前脂肪细胞和成熟的脂肪细胞作为关键参与者(8)。有效的细胞内和细胞外微环境的有效细胞通信对于脂肪形成必须是必不可少的(9)。生长因子,分子信号和转录因子介导这种复杂的通信。此过程中涉及的转录因子之一是过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马(PPARγ)。pPARγ属于配体激活的转录因子家族,在基因表达的调节中起着重要作用(10)。先前的研究已经证明,PPARγ基因对于将间充质干细胞区分为完全成熟的脂肪细胞至关重要(11)。它被认为是此过程中的一个基本因素。PPARγ包括两个同工型,两种同工型都在脂肪细胞中表达。对与该转录因子相关的调节区域的分析表明,它参与了参与脂肪生成的许多基因的转录调控(12,13)。衍生自骨髓的间充质干细胞
1 里尔大学,法国国立科学研究院,法国国家健康与医学研究院,里尔临床医学院,UMR9020-U1277—CANTHER—癌症异质性可塑性和治疗耐药性,F-59000 里尔,法国;marine.goujon@univ-lille.fr (MG);justine.woszczyk@gmail.com (JW);kelliii@hotmail.fr (KG);thomas.sw@hotmail.fr (TS);sandy.fellah@univ-lille.fr (SF);jeanbaptiste.gibier@chru-lille.fr (J.-BG);isabelle.vanseuningen@inserm.fr (IVS);romain.larrue@univ-lille.fr (RL);christelle.cauffiez@univ-lille.fr (CC);viviane.gnemmi@chru-lille.fr (VG); sebastien.aubert@chru-lille.fr (SA); nicolas.pottier@univ-lille.fr (NP) 2 CHU Lille, Service d'Anatomo-Pathologie, F-59000 Lille, France 3 CHU Lille, Service de Toxicologie et Génopathies, F-59000 Lille, France * 通讯地址:michael.perrais@inserm.fr;电话:+33-3-20-29-88-62 † 这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核受体,在细胞增殖,分化,代谢和癌症中起重要作用[1-5]。最初在30年前被鉴定出来[6,7],在寻找一组引起过氧化物体增殖的啮齿动物肝癌的受体中。在生命的光明方面,已知这些啮齿动物肝癌素(Clofinfate)也可以降低患者血浆中的甘油三酸酯和胆固醇浓度,并有益于预防血浆胆固醇水平增加的人群中缺血性心脏病的预防[6]。这些作用在将相应的PPAR作为受体的克隆之前就已经众所周知[8]。也众所周知,这些药物“巧合”诱导了长链脂肪酸和细胞色素P450家族的长链脂肪酸和基因过氧化物酶体β-氧化所需的基因的转录[6,9-9-11]。不久之后,人们意识到这些受体不仅以某种方式诱导脂肪酸代谢基因,而且还被脂肪酸激活[12]。在这些第一个胆小的步骤以及越来越强大的现代小鼠遗传学以及分子和细胞生物学方法的工具之后,我们对PPARS的了解呈指数增长。今天,关于三种不同的同工型PPARα,PPARβ /δ和PPARγ的基础知识已建立了良好的成绩,并且PPARα和PPARγ激动剂已经长期用于治疗高光脂血症和2型2糖尿病。Steinke等。他们首先表明其化合物Au9激活了PPARγ和PPARβ /δ。尽管如此,PPAR的主题引起了很多关注,在2020年[1]的第一个成功的特刊“ PPAR在疾病中的作用”的第一个成功的特刊之后,我们决定收集小说,退出数据,并以原始文章的形式出现了原始文章的形式,并评论了当前的特殊问题,标题为“ PPAR在疾病中的角色”。在这里,我们将提出概述,并强调对PPAR在本期特刊中收集的疾病中作用的最新见解。描述了一种新型的PPARβ /δ和PPARγ双激动剂,该激动剂在阿尔茨海默氏病小鼠模型(3xtgad)中表现出惊人的有益作用[13]。pPARγ激动剂已经在几项研究中已经对此适应症进行了测试,但是由于血脑屏障的穿透不足,需要高剂量的渗透,并且在临床试验中观察到了严重的副作用,因此这种影响受到限制[14-16]。作为PPARβ /δ在大脑中高度表达,并且PPARβ /δ激活可能抵消体重增加,作者认为双重激动剂可能与以前报道的PPARγ激动剂相比可能具有额外的好处。最重要的是,AU9改善了3xTGAD小鼠的记忆递减,改善神经营养蛋白的表达和脊柱密度,降低了大脑中的淀粉样β水平,并减少神经素的流量。与PPARγ激动剂吡格列酮相反,新型双动激动剂会导致体重增加和心脏肥大,但仍能够降低3xTGAD转基因小鼠的血糖水平。鉴于这种退出的作用,这种新颖的双重激动剂可能代表了患有阿尔茨海默氏病的人们的巨大承诺。未来的实验将显示该化合物的PPARβ /δ激活是否也是血管生成的,如其他PPARβ /δ刺激模型所报道的[17-21],并且如果这种新颖的阿尔茨海默氏病治疗方法在癌症和眼科病的情况下是安全的。
摘要:过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马(PPARγ)是代谢,脂肪生成,炎症和细胞周期的主要调节剂,并且已经在大脑中广泛研究了与炎症或神经变性的有关。鲜为人知的是,它在脑实质的病毒感染中的作用,尽管它们代表了脑炎最常见的原因,并且是发育中大脑的主要威胁。对病毒感染的特殊性是颠覆宿主细胞的信号通路以确保病毒复制和扩散的能力,就像对宿主有关的后果一样有害。在这方面,PPARγ的多效性作用使其成为感染的关键目标。本综述旨在提供有关PPARγ在大脑病毒感染中的作用的更新。最近的研究强调了PPARγ参与由免疫障碍病毒1,寨卡病毒或人类巨细胞病毒感染的脑或神经细胞。他们对感染大脑中的PPARγ功能有了更好的了解,并揭示了它可以是双刃剑,相对于炎症,病毒复制或神经造成。他们揭示了PPARγ在健康和疾病中的新作用,并且可能有助于设计新的治疗策略。
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摘要 - 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α是皮肤炎症性疾病,高增生和异常分化的皮肤条件的关键调节剂。对表皮分化和皮肤屏障改善需要新的对PPAR-α激活剂的搜索。香己酸。香己酸是一种在柠檬草和柑橘类水果精油中发现的无环单丙烯羧酸。香己酸增强了PPAR响应元件(PPRE)和晶状膜形成(CE)形成的转移活性,并降低了炎性细胞因子和抗微生物肽的表达。香己酸还促进了依赖蛋白的蛋白质表达,作为CE的成分和角质形成细胞分化的标志物,以及透明质酸(HA)的合成,透明质酸(HA),一种保湿成分。这些结果表明,香氯酸可能是改善表皮屏障功能的合适皮肤治疗方法。关键词 - 香己酸,过氧化物酶体增殖物激活受体,透明质酸,促炎细胞因子,抗微生物肽
简介 ................................................................................................................................................................ 3 1 如何阅读本规划 .......................................................................................................................................... 3 2 愿景和目标 .............................................................................................................................................. 3 3 区域结构 ...................................................................................................................................................... 4 特色区域 ...................................................................................................................................................... 4 4 土地使用 ...................................................................................................................................................... 5 一般政策 ...................................................................................................................................................... 5 土地使用兼容性 ...................................................................................................................................... 6 零售 ............................................................................................................................................................. 6 5 公共领域 ...................................................................................................................................................... 7 一般政策 ...................................................................................................................................................... 7 公园 ............................................................................................................................................................. 8 街景 ............................................................................................................................................................. 10 零售 ............................................................................................................................................................. 10 Sheppard 长廊 ............................................................................................................................................. 10 退区 ................................................................................................................................................ 10 高阶步行区 ................................................................................................................................ 11 绿色环路 .............................................................................................................................................. 12 多用途步道 ..............................................................................................................................................13 与自然遗产系统的连接和增强 ...................................................................................................................... 13 公共艺术 ...................................................................................................................................................... 13 私人拥有的公共开放空间 (POPS) ........................................................................................................ 13 6 流动性 ...................................................................................................................................................... 14 行人和自行车网络 ...................................................................................................................................... 14 街区中间连接 ...................................................................................................................................... 14 街道网络 ...................................................................................................................................................... 14 交通基础设施 ...................................................................................................................................... 15 出行需求管理 ...................................................................................................................................... 15 7 建筑形式 ............................................................................................................................................. 15 一般政策 ...................................................................................................................................................... 15 中层建筑 ................................................................................................................................................ 17 高层建筑 ...................................................................................................................................................... 17................................ 15 交通需求管理 ................................................................................................................................ 15 7 建筑形式 ...................................................................................................................................... 15 一般政策 ...................................................................................................................................... 15 中层建筑 ...................................................................................................................................... 17 高层建筑 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结论个性化服装设计的生成AI方法代表了应对时装业的持久挑战,风格和可及性的持续挑战。该解决方案通过集成诸如拖动gan,实时样式转移和3D身体重建之类的尖端技术,提供前所未有的自定义和用户参与度。收益范围超出了个人消费者,有望增强的可持续性,成本效益和时尚的包容性。随着技术的不断发展,我们可以预期AI驱动的时装设计的进一步创新,包括改善甘纳斯的概括,增强的物理模拟和跨模式学习整合。这些进步不仅可以彻底改变衣服的设计和生产方式,而且可以改变消费者与时尚互动的方式。服装设计的未来在于AI技术的无缝集成,为更个性化,高效和可持续的时尚生态系统铺平了道路。