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靶向PPAR -GAMMA抵消适应...
抽象客观治疗诱导的肿瘤微环境（TME）重塑为癌症治疗带来了一个主要障碍。作为大多数肝细胞癌（HCC）患者表现出对反编程细胞死亡（配体）-1（抗PD- [L] 1）疗法的原发性或获得性的抗性，我们旨在研究对免疫接收靶标进行肿瘤适应的基础机制。设计通过抗PD-L1治疗的合成元素，免疫能力小鼠对HCC细胞的串行原位植入产生了两种抗免疫疗法的HCC模型，并通过单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），基因组和免疫分析对单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）进行询问。通过慢病毒介导的敲低和药理学抑制研究了关键信号通路，并通过对Pembrolizumab（NCT03419481）的II期试验进行了对HCC肿瘤活检的SCRNA-SEQ分析进一步验证。在没有明显的遗传变化的情况下，抗PD-L1耐药性肿瘤在免疫能力但不受免疫功能障碍的小鼠中比父母肿瘤大10倍，而这些小鼠的肿瘤变化伴随着髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的肿瘤内积累（MDSC），cytotoxic cd8 + T细胞的细胞毒素和DESBORISECONS。从机械上讲，过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）转录活化活化的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）产生以驱动MDSC扩张和CD8 + T细胞功能障碍的转录激活的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的产生。选择性的PPARγ拮抗剂触发了原位和自发性HCC模型中的免疫抑制至刺激性TME转化率，并将肿瘤变成抗PD-L1治疗。重要的是，对pembrolizumab抗性的HCC患者有40％（6/15）表现出肿瘤的PPARγ诱导。此外，较高的基线PPARγ表达与多种癌症类型的1例治疗患者的抗PD-（L）生存率较差有关。结论我们发现了一个适应性转录程序，肿瘤细胞通过PPARγ /VEGF-A介导的靶向免疫检查点靶向< /div < /div < /div
PPARγ基因多态性的作用，肠道菌群...
摘要：在过去的十年中，研究了过氧化物酶体增殖物激活受体伽马（PPARγ）基因（PPARγ）基因与2型糖尿病（T2D）的多态性之间关系的显着增加。PPARγ是关键转录因子，在脂质代谢，胰岛素抵抗和炎症反应中起着核心作用。同时，肠道微生物群对T2D发展的影响越来越引起人们的注意，尤其是它们在影响宿主代谢的作用，例如脂质代谢和PPARγ信号传导途径。本综述对有关PPARγ基因多态性的最新研究及其与T2D的关联进行了全面分析，并特别强调了肠道菌群的含义及其与PPARγ途径的相互作用。我们还讨论了在T2D管理中操纵肠道菌群和靶向PPARγ基因多态性的潜力。通过加深对这些关系的理解，我们的目标是为T2D的新型预防和治疗策略铺平道路。关键字：PPARγ，T2D，脂质代谢，胰岛素抵抗，肠道菌群
pPAR伽玛和大脑的病毒感染
摘要：过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）是代谢，脂肪生成，炎症和细胞周期的主要调节剂，并且已经在大脑中广泛研究了与炎症或神经变性的有关。鲜为人知的是，它在脑实质的病毒感染中的作用，尽管它们代表了脑炎最常见的原因，并且是发育中大脑的主要威胁。对病毒感染的特殊性是颠覆宿主细胞的信号通路以确保病毒复制和扩散的能力，就像对宿主有关的后果一样有害。在这方面，PPARγ的多效性作用使其成为感染的关键目标。本综述旨在提供有关PPARγ在大脑病毒感染中的作用的更新。最近的研究强调了PPARγ参与由免疫障碍病毒1，寨卡病毒或人类巨细胞病毒感染的脑或神经细胞。他们对感染大脑中的PPARγ功能有了更好的了解，并揭示了它可以是双刃剑，相对于炎症，病毒复制或神经造成。他们揭示了PPARγ在健康和疾病中的新作用，并且可能有助于设计新的治疗策略。
PPARγ在膀胱癌中的作用和功能
过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)属于核受体超家族，参与多种生理和病理过程。大量研究揭示了PPARγ与多种肿瘤的关系，但PPARγ在膀胱癌中的表达和功能尚存在争议。已证实PPARγ通过调节增殖、凋亡、转移、活性氧(ROS)和脂质代谢影响膀胱癌的发生和发展，其作用机制可能通过PPARγ-SIRT1反馈环路、PI3K-Akt信号通路和WNT/β-catenin信号通路实现。考虑到膀胱癌化疗后复发率高的特点，一些研究者开始关注PPARγ与膀胱癌化疗敏感性的关系。此外，PPARγ配体作为膀胱癌潜在治疗靶点的可行性也已被揭示。总之，本综述总结了相关文献和我们的研究结果，以探索 PPAR γ 在膀胱癌中的复杂作用和功能。
PPARγ（PPARγ）基因的甲基化动力学在人骨骨髓间充质干细胞的成脂分化过程中PPARγ（PPARγ）基因的甲基化动力学在人骨骨髓间充质干细胞的成脂分化过程中
在过去的十年中，干细胞分化和修复组织的显着能力吸引了大幅关注。这些细胞已被证明具有多能分化的显着潜力，在精确定义的条件和特定的环境提示下，具有分化为成骨，脂肪生成，软骨和肌生成细胞谱系的能力（1）。尽管在整个身体的几个组织中已经鉴定出间质干细胞（MSC），包括脂肪组织，肌肉和牙髓，但骨髓仍然是这些细胞的主要储层（2）。因此，源自骨髓的MSC被广泛认为是研究和表征MSC的基准。关于MSC的实验室研究显着有助于理解这些细胞，从而为研究人员提供了宝贵的见解和知识（3，4）。今天，研究人员采用定义明确的培养条件和生长因素来指导MSC分化为特定的细胞谱系。这可以利用MSC用于再生医学和组织工程中的各种应用（5，6）。脂肪形成是一个严格控制的过程，其中间充质干细胞将分化为成熟和功能性脂肪细胞（7）。在最佳条件下，这些间充质细胞表现出不同的形态特征，并表达与脂肪细胞成熟相关的特定基因。必须考虑到分化过程是一种多阶段和协调的现象，涉及间充质干细胞，前脂肪细胞和成熟的脂肪细胞作为关键参与者（8）。有效的细胞内和细胞外微环境的有效细胞通信对于脂肪形成必须是必不可少的（9）。生长因子，分子信号和转录因子介导这种复杂的通信。此过程中涉及的转录因子之一是过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）。pPARγ属于配体激活的转录因子家族，在基因表达的调节中起着重要作用（10）。先前的研究已经证明，PPARγ基因对于将间充质干细胞区分为完全成熟的脂肪细胞至关重要（11）。它被认为是此过程中的一个基本因素。PPARγ包括两个同工型，两种同工型都在脂肪细胞中表达。对与该转录因子相关的调节区域的分析表明，它参与了参与脂肪生成的许多基因的转录调控（12，13）。衍生自骨髓的间充质干细胞
CD44 缺失通过调控 PPARγ 和细胞周期相关通路促进脂肪生成
CD44 是一种细胞表面粘附受体和干细胞生物标志物，最近与慢性代谢疾病有关。CD44 的消融可改善肥胖中的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。在这里，我们研究了人类和小鼠脂肪组织中细胞类型特异性 CD44 的表达，并进一步研究了前脂肪细胞中的 CD44 如何调节脂肪细胞功能。使用 Crispr Cas9 介导的基因缺失和慢病毒介导的基因重新表达，我们发现 CD44 的缺失会促进脂肪细胞分化和脂肪生成，而 CD44 的重新表达会消除这种影响并降低 3T3-L1 细胞中的胰岛素反应和脂联素分泌。从机制上讲，CD44 通过抑制 Pparg 表达来实现这一点。通过定量蛋白质组学分析，我们进一步发现细胞周期调节通路大多因 CD44 的缺失而减少。事实上，CD44 的重新表达适度恢复了参与细胞周期所有阶段的蛋白质的表达。这些数据得到了 CD44 缺陷细胞中前脂肪细胞增殖率增加的进一步支持，而 CD44 的重新表达会削弱这种影响。我们的数据表明，CD44 在调节脂肪生成和脂肪细胞功能方面起着至关重要的作用，可能是通过调节 PPARγ 和细胞周期相关通路实现的。这项研究首次提供了证据，表明在前脂肪细胞中表达的 CD44 在调节主要表达 CD44 的免疫细胞之外的脂肪细胞功能方面起着关键作用。因此，针对（前）脂肪细胞中的 CD44 可能为治疗肥胖相关的代谢并发症提供治疗潜力。
CD44 缺失通过调控 PPARγ 和细胞周期相关通路促进脂肪生成
CD44 是一种细胞表面粘附受体和干细胞生物标志物，最近与慢性代谢疾病有关。CD44 的消融可改善肥胖中的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。在这里，我们研究了人类和小鼠脂肪组织中细胞类型特异性 CD44 的表达，并进一步研究了前脂肪细胞中的 CD44 如何调节脂肪细胞功能。使用 Crispr Cas9 介导的基因缺失和慢病毒介导的基因重新表达，我们发现 CD44 的缺失会促进脂肪细胞分化和脂肪生成，而 CD44 的重新表达会消除这种影响并降低 3T3-L1 细胞中的胰岛素反应和脂联素分泌。从机制上讲，CD44 通过抑制 Pparg 表达来实现这一点。通过定量蛋白质组学分析，我们进一步发现细胞周期调节通路大多因 CD44 的缺失而减少。事实上，CD44 的重新表达适度恢复了参与细胞周期所有阶段的蛋白质的表达。这些数据得到了 CD44 缺陷细胞中前脂肪细胞增殖率增加的进一步支持，而 CD44 的重新表达会削弱这种影响。我们的数据表明，CD44 在调节脂肪生成和脂肪细胞功能方面起着至关重要的作用，可能是通过调节 PPARγ 和细胞周期相关通路来实现的。这项研究首次提供了证据，表明在前脂肪细胞中表达的 CD44 在调节主要表达 CD44 的免疫细胞之外的脂肪细胞功能方面起着关键作用。因此，针对（前）脂肪细胞中的 CD44 可能为治疗肥胖相关的代谢并发症提供治疗潜力。
涉及PPAR，酰基-COA结合蛋白和GABAA受体
酰基辅酶-A结合蛋白（ACBP），也称为地西epam结合抑制剂（DBI），是食欲和脂肪生成的有效刺激剂。生物信息学分析与系统筛选结合表明，过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）是转录因子，最能解释了包括肝脏和脂肪组织在内的代谢活性器官中的ACBP/DBI上调。PPARγ激动剂罗格列酮诱导的ACBP / DBI上调以及体重增加，这可以通过小鼠中的ACBP / DBI敲除。此外，PPARG的肝脏特异性敲低阻止了高脂饮食（HFD）诱导的循环ACBP/DBI水平上调，体重增加降低。相反，ACBP / DBI的敲除阻止了HFD诱导的PPARγ上调。Notably, a single amino acid substitution (F77I) in the γ 2 subunit of gamma-aminobutyric acid A receptor (GABA A R), which abolishes ACBP/DBI binding to this receptor, prevented the HFD-induced weight gain, as well as the HFD- induced upregulation of ACBP/DBI, GABA A R γ 2, and PPAR γ .基于这些结果，我们假设依靠ACBP/DBI，GABA A R和PPARγ的肥胖前馈环的存在。在任何水平上的中断，都无法区分地减轻HFD诱导的体重增加，肝脏toposisos和高血糖。
最近对PPAR在疾病中的作用的见解
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核受体，在细胞增殖，分化，代谢和癌症中起重要作用[1-5]。最初在30年前被鉴定出来[6，7]，在寻找一组引起过氧化物体增殖的啮齿动物肝癌的受体中。在生命的光明方面，已知这些啮齿动物肝癌素（Clofinfate）也可以降低患者血浆中的甘油三酸酯和胆固醇浓度，并有益于预防血浆胆固醇水平增加的人群中缺血性心脏病的预防[6]。这些作用在将相应的PPAR作为受体的克隆之前就已经众所周知[8]。也众所周知，这些药物“巧合”诱导了长链脂肪酸和细胞色素P450家族的长链脂肪酸和基因过氧化物酶体β-氧化所需的基因的转录[6，9-9-11]。不久之后，人们意识到这些受体不仅以某种方式诱导脂肪酸代谢基因，而且还被脂肪酸激活[12]。在这些第一个胆小的步骤以及越来越强大的现代小鼠遗传学以及分子和细胞生物学方法的工具之后，我们对PPARS的了解呈指数增长。今天，关于三种不同的同工型PPARα，PPARβ /δ和PPARγ的基础知识已建立了良好的成绩，并且PPARα和PPARγ激动剂已经长期用于治疗高光脂血症和2型2糖尿病。Steinke等。他们首先表明其化合物Au9激活了PPARγ和PPARβ /δ。尽管如此，PPAR的主题引起了很多关注，在2020年[1]的第一个成功的特刊“ PPAR在疾病中的作用”的第一个成功的特刊之后，我们决定收集小说，退出数据，并以原始文章的形式出现了原始文章的形式，并评论了当前的特殊问题，标题为“ PPAR在疾病中的角色”。在这里，我们将提出概述，并强调对PPAR在本期特刊中收集的疾病中作用的最新见解。描述了一种新型的PPARβ /δ和PPARγ双激动剂，该激动剂在阿尔茨海默氏病小鼠模型（3xtgad）中表现出惊人的有益作用[13]。pPARγ激动剂已经在几项研究中已经对此适应症进行了测试，但是由于血脑屏障的穿透不足，需要高剂量的渗透，并且在临床试验中观察到了严重的副作用，因此这种影响受到限制[14-16]。作为PPARβ /δ在大脑中高度表达，并且PPARβ /δ激活可能抵消体重增加，作者认为双重激动剂可能与以前报道的PPARγ激动剂相比可能具有额外的好处。最重要的是，AU9改善了3xTGAD小鼠的记忆递减，改善神经营养蛋白的表达和脊柱密度，降低了大脑中的淀粉样β水平，并减少神经素的流量。与PPARγ激动剂吡格列酮相反，新型双动激动剂会导致体重增加和心脏肥大，但仍能够降低3xTGAD转基因小鼠的血糖水平。鉴于这种退出的作用，这种新颖的双重激动剂可能代表了患有阿尔茨海默氏病的人们的巨大承诺。未来的实验将显示该化合物的PPARβ /δ激活是否也是血管生成的，如其他PPARβ /δ刺激模型所报道的[17-21]，并且如果这种新颖的阿尔茨海默氏病治疗方法在癌症和眼科病的情况下是安全的。
吉非贝齐通过 PPARα 依赖性星形胶质细胞 GDNF 通路保护帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神经元
1 美国芝加哥拉什大学医学中心神经科学系；8 2 美国芝加哥杰西布朗退伍军人医疗中心研究与开发部 9 10 11 12 通讯地址：13 Kalipada Pahan，博士14 神经科学系 15 拉什大学医学中心 16 1735 West Harrison St, Suite Cohn 310 17 芝加哥，伊利诺伊州 60612 18 电话：(312) 563-3592 19 传真：(312) 563-3571 20 电子邮件：Kalipada_Pahan@rush.edu 21 22 23 页数：30 24 25 图表数量：8 26 27 表格数量：2 28 29 摘要字数：233 30 31 引言字数：425 32 33 讨论字数：1095 34 35 利益冲突：无 36 37 致谢：本研究得到美国医学会优秀奖（1I01BX003033）的支持 38退伍军人事务部和 NIH 向 KP 提供的资助（NS083054 和 NS108025）。39 此外，Pahan 博士还获得了退伍军人事务部颁发的“研究职业科学家奖”（1IK6 BX004982）。40 41 42 43 44