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PPAR 靶向疗法在非...治疗中的应用
1 伯尔尼大学医院 Inselspital 内脏外科和医学系，伯尔尼大学，3010 瑞士 2 伯尔尼大学健康科学研究生院，伯尔尼，3012 瑞士 3 伯尔尼大学医院 Inselspital 糖尿病、内分泌、临床营养和代谢系，伯尔尼大学，3010 瑞士；vanessa.graf@insel.ch 4 里昂大学，CarMen 实验室，INSERM，INRA，里昂 INSA，克劳德伯纳德里昂第一大学，69495 Pierre-Bénite，法国； cyrielle.caussy@chu-lyon.fr 5 Département Endocrinologie, Diabè te et Nutrition, Hôpital Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon, 69495 Pierre-Bénite, France 6 Centre des Maladies Digestives, 1003 Lausanne, Switzerland 7 Swiss NASH Foundation, 3011 Bern, Switzerland * 通讯地址： naomi.lange@insel.ch (NFL); jf.dufour@svmed.ch (J.-FD)
过氧化物酶体增殖激活受体
过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 是一组核受体蛋白，可促进配体依赖性的靶基因转录，从而调节能量产生、脂质代谢和炎症。PPAR 超家族包含三种亚型，即 PPAR a、PPAR g 和 PPAR b / d，它们在不同组织中的分布不同。除了在调节能量平衡和碳水化合物和脂质代谢方面发挥不同作用外，PPAR 的一个新兴功能还包括维持肠道组织的正常稳态。PPAR a 激活可抑制 NF- k B 信号传导，从而降低不同细胞类型的炎症细胞因子产生，而 PPAR g 配体可抑制巨噬细胞的激活和炎症细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子-α (TNF- a)、白细胞介素 (IL)-6 和 Il-1 b。在这方面，PPAR 激活引起的抗炎反应可能会恢复与炎症性肠病 (IBD) 相关的生理病理失衡。因此，PPAR 及其配体具有重要的治疗潜力。本综述简要讨论了 PPAR 在最重要的 IBD、溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 的生理病理学和治疗中的作用，以及一些具有 PPAR 活性的新型实验化合物作为 IBD 治疗的有希望的药物。
当前的神经药物
摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）活性对针对神经退行性疾病的新型治疗方式的发展具有重要意义。尽管PPAR-α，PPAR-β/δ和PPAR-γ核受体表达在大脑中得到了显着报道，但它们在脑生理学和其他神经退行性疾病中的影响仍然需要大量研究。PPAR信号传导可以选择有助于促进靶向作用的细胞中涉及的各种细胞信号传导机制有选择地促进治疗作用以及PPAR配体的不良影响。已经报道了PPARα，PPARγ和PPARβ/δ的天然和合成配体。PPARα（WY 14.643）和PPARγ激动剂可以通过通过氧化还原系统调节线粒体动力学来赋予神经保护作用。这些激动剂的药理作用可以通过保护脆弱的神经元免受阿尔茨海默氏病（AD）患者的Aβ毒性来提供有效的临床反应。因此，当前的综述描述了配体与3D-PPAR的相互作用以调节神经保护作用，并破译了Nuberos Drugs的功效，即。Aβ聚集抑制剂，疫苗和γ-分泌酶抑制剂针对AD；这篇综述阐明了PPAR及其受体同工型在神经系统中的作用以及人类中的神经退行性。 此外，我们已经实质上讨论了PPR作为大脑中有效的转录因子的疗效，以及PPAR激动剂在神经传递，PPAR GAMMA共同激活剂1α（PGC-1α）（PGC-1α）和线粒体动力学在AD条件下神经保护中的作用。Aβ聚集抑制剂，疫苗和γ-分泌酶抑制剂针对AD；这篇综述阐明了PPAR及其受体同工型在神经系统中的作用以及人类中的神经退行性。此外，我们已经实质上讨论了PPR作为大脑中有效的转录因子的疗效，以及PPAR激动剂在神经传递，PPAR GAMMA共同激活剂1α（PGC-1α）（PGC-1α）和线粒体动力学在AD条件下神经保护中的作用。这篇综述的结论是，新型PPARS激动剂的发展可能使患有神经退行性的患者受益，主要是AD患者，这可能有助于减轻痴呆症的病理生理学，随后总体上提高了患者的生活质量。
非酒精性脂肪性肝病中激活受体γ
过氧化物酶体增殖激活受体 γ (PPAR γ ) 属于核受体家族，可作为脂质传感器。PPAR γ 是一组称为噻唑烷二酮 (TZD) 的胰岛素增敏剂的靶点，这些药物可调节参与葡萄糖和脂质代谢的基因以及调节其他组织代谢功能的脂肪因子的表达。非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 在世界范围内患病率很高，在肥胖和胰岛素抵抗患者中患病率甚至更高。TZD 介导的 PPAR γ 激活可以作为 NAFLD 的良好治疗方法，因为 TZD 在体外表现出抗纤维化和抗炎作用，并增加外周组织的胰岛素敏感性，从而改善肝脏病理。然而，小鼠模型中的机制研究表明，肝细胞中 PPAR γ 的激活可能会降低或限制 TZD 对 NAFLD 的治疗潜力。在本综述中，我们简要介绍了 PPAR 亚型的简史、它们在不同组织中的表达相关性以及 NAFLD 的发病机制和潜在治疗方法。我们还讨论了一些来自小鼠模型的证据，这些证据可能有助于内分泌学家评估 PPAR 的组织特异性作用、补充逆向内分泌学方法，并了解 PPAR γ 在肝细胞和非实质细胞中的直接作用。
针对过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 的海洋天然和自然启发化合物
摘要：过氧化物酶体增殖激活受体 α、γ 和 β / δ (PPAR α、PPAR γ 和 PPAR β / δ) 是一类配体激活的转录因子，属于核受体超家族，可调节参与脂质和碳水化合物代谢、能量稳态、炎症和免疫反应的基因表达。因此，它们成为治疗各种代谢疾病的有吸引力的靶点，最近，由于其新出现的神经保护作用，它们还成为治疗神经退行性疾病的有吸引力的靶点。激活程度（从部分到完全）以及对不同异构体的选择性极大地影响了 PPAR 激动剂的治疗效果和安全性。因此，人们对具有适当活性和选择性组合的新型支架非常感兴趣。本综述旨在概述来自海洋的 PPAR 调节剂的发现、优化和结构-活性关系研究，以及导致其鉴定和/或阐明的结构和计算研究以及其作用机制的合理化。
Kamata S等2023.pdf
摘要：非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者人数正在增加全球，并且对治疗导致的医疗和经济负担的增加引起了严重的关注。纳什（Nash）向更严重的疾病（例如肝硬化和肝细胞癌）的进展需要肝移植以避免死亡。因此，尽管目前尚无治疗药物，但在NASH阶段需要进行治疗干预。已经开发了几种通过调节不同信号级联反应的抗Nash候选药物，并包括一系列靶向过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型（PPARα /Δ /δ /γ）的药物，这些药物被认为是有吸引力的，因为它们可以调节这两种系统性Lipid代理和在菌群中。已经开发了多个PPAR双/泛锅激动剂，但在NAFLD/NASH的临床试验中仅评估了其中一些。在此，我们回顾了当前的临床试验状况和PPAR靶向药物的未来前景，用于治疗NAFLD/NASH。此外，我们总结了几种候选PPAR双重/PAN激动剂的结合模式和效力/效率的最新发现，以估计其针对NASH的治疗潜力。考虑到由于其严重的副作用，我们还提出了对已经批准的，安全提供的PPAR靶向NAFLD/NASH的药物的重新定位，因此由于其严重的副作用而被放弃了。
抑制基因为对抗治疗提供了新武器......
Villanueva 实验室发现 S6K2 抑制剂具有抗黑色素瘤潜力，这也使他们发现了另一种对抗 MAPK 抑制剂治疗无效的黑色素瘤的方法。当他们抑制 S6K2 时，研究小组注意到它对另一个名为 PPARα 的基因有影响。在进一步了解 PPARα 对 NRAS MUT 黑色素瘤的影响后，研究人员利用这一发现，使用两种化合物（非诺贝特（可激活 PPARα）和 DHA（也称为 Omega-3））的联合治疗，成功诱导已知对 MAPK 抑制剂治疗有抵抗力的黑色素瘤细胞死亡。
基因SNP患者的脂肪形成分析...
摘要：简介：肥胖是非传染性慢性病组（NCD）的成员。这个主题非常重要，因为这是一个多年来达到的流行比例的公共卫生问题，对人群健康产生了严重的影响，并表现出多因素病因。目的：这项工作的目的是评估与脂肪生成的作用有关的研究，直到脂肪形成引起的体内脂肪的积累为其转录因子作为其转录因子由过氧化物酶体（PPAR GAMA）启用的受体，负责促成前脂肪细胞前脂肪细胞的差异。材料和方法：1997年至2023年的出版物在不同的数据库中进行了分析，包括带有主要描述符PPAR GAMA的PubMed，在这种情况下进行了29篇文章，以实现本文的目的。结果和讨论：已经确定，当PPAR范围更改时，能量稳态的失衡发生在脂肪生成和脂肪生成的改变时，与脂肪酸的释放合作，导致器官中引起血液胰岛素抵抗和脂肪毒素。结论：了解与PPAR伽马相关的主要多态性的脂肪生成，这是影响肥胖症的主要多态性，有必要建立特定的肥胖治疗方法。关键字：SNP; PPAR伽玛；脂肪形成；肥胖。
对2型糖尿病的新疗法的叙述性评论
fi g u r e 3肥胖可能通过减少脂联素和增加的瘦素和抗素而导致糖尿病和抑郁症。瘦素增加了PPARγ的表达，以上调小胶质细胞的激活表型，并与胰岛素抵抗有关。脂联素的还原降低，导致下调的Notch 1和ADAM10，PPARα增加，HDL下降，突触可塑性受损。抵抗蛋白促进炎症。脂肪，脂联素受体； FFA，游离脂肪酸； HDL，高密度脂蛋白； TNF-α，肿瘤坏死因子-α。figdraw。
伽玛抵消适应免疫的肿瘤
抽象客观治疗诱导的肿瘤微环境（TME）重塑为癌症治疗带来了一个主要障碍。作为大多数肝细胞癌（HCC）患者表现出对反编程细胞死亡（配体）-1（抗PD- [L] 1）疗法的原发性或获得性的抗性，我们旨在研究对免疫接收靶标进行肿瘤适应的基础机制。设计通过抗PD-L1治疗的合成元素，免疫能力小鼠对HCC细胞的串行原位植入产生了两种抗免疫疗法的HCC模型，并通过单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），基因组和免疫分析对单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）进行询问。通过慢病毒介导的敲低和药理学抑制研究了关键信号通路，并通过对Pembrolizumab（NCT03419481）的II期试验进行了对HCC肿瘤活检的SCRNA-SEQ分析进一步验证。在没有明显的遗传变化的情况下，抗PD-L1耐药性肿瘤在免疫能力但不受免疫功能障碍的小鼠中比父母肿瘤大10倍，而这些小鼠的肿瘤变化伴随着髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的肿瘤内积累（MDSC），cytotoxic cd8 + T细胞的细胞毒素和DESBORISECONS。从机械上讲，过氧化物酶体增殖物激活的受体伽马（PPARγ）转录活化活化的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）产生以驱动MDSC扩张和CD8 + T细胞功能障碍的转录激活的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的产生。选择性的PPARγ拮抗剂触发了原位和自发性HCC模型中的免疫抑制至刺激性TME转化率，并将肿瘤变成抗PD-L1治疗。重要的是，对pembrolizumab抗性的HCC患者有40％（6/15）表现出肿瘤的PPARγ诱导。此外，较高的基线PPARγ表达与多种癌症类型的1例治疗患者的抗PD-（L）生存率较差有关。结论我们发现了一个适应性转录程序，肿瘤细胞通过PPARγ /VEGF-A介导的靶向免疫检查点靶向< /div < /div < /div