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微尺度热泳动法作为研究蛋白质相互作用及其对人类疾病影响的工具
摘要：本综述重点介绍了蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 在大多数生命过程中如何发挥决定性作用，以及蛋白质伴侣之间的相互作用如何参与各种人类疾病。PPI 和结合相互作用的研究以及对它们的理解、量化和药理学调节对于治疗目的至关重要。多种计算和分析方法与高通量筛选 (HTS) 相结合，已被广泛用于表征多种类型的 PPI，但这些程序通常费力、耗时且昂贵。提出了快速、稳健和有效的替代方法，包括使用微尺度热泳 (MST)，该技术近年来已成为药物发现计划的首选技术。本综述总结了有关使用 MST 检测治疗相关蛋白质的选定案例研究，并强调了与各种人类疾病有关的结合相互作用的生物学重要性。讨论了 MST 在研究 PPI 和识别调节剂方面的优势和局限性。
NCL联合配方委员会（JFC）会议
委员会考虑了Famotidine的申请（每天20mg每天两次两次），组胺H2受体拮抗剂（H2RA），用于对免疫检查点抑制剂（ICI）毒性（≥2级）的高剂量类固醇治疗固醇（ICI）毒性的患者进行胃保护的申请。当前的实践涉及使用质子泵抑制剂（PPI）进行胃保护剂，以经历与免疫相关的不良事件的ICIS治疗，每天服用超过30mg的泼尼松龙（或等效）。该应用提出，PPI和ICIS的共同给药会导致癌症患者的免疫相关不良事件的发生率更高，包括缩短无进展生存和整体存活率，包括较差的治疗结果。确切的机制是未知的，但假设涉及对肠道微生物组的影响。此应用是用于使用Famotidine而不是PPI，用于该患者队列在类固醇治疗期间允许免疫相关不良事件的胃保护，而不会损害治疗结果。
滥用质子泵抑制剂：PPI管理的时间
简介质子泵抑制剂（PPI）是全球规定的药物，它们彻底改变了与酸有关的疾病的管理，胃肠道出血，胃肠疾病和其他疾病。1个PPI有效，适合特定指示，但它们也被广泛用于其他目的。2 Overtreatment for functional dyspepsia, gastroesophageal reflux symptoms, stress ulcer prophylaxis in non-critically ill patients, and prophylaxis against ulcer/bleeding from stomach associated with corticosteroids, anticoagulants, and antiplatelets are the most frequent instances of inappropriate PPI use (Table 1).3，4 ppis通常容忍良好；但是，很少建议治疗超过四到八周。4，5然而，证据还表明，这些药物的使用时间长于建议的治疗时间，并且高于推荐剂量。分析23个国家的65项研究，最近对PPI使用的全球趋势和实践进行了系统评价，在普通人群中确定了超过2800万PPI使用者（成年人中有几乎四分之一使用PPI）。将近三分之二的用户使用高剂量（≥定义的每日剂量）。25％的用户使用PPI超过一年，而28％的用户使用它们超过三年。6与PPI
质子泵抑制剂与癌症：现状
幽门螺杆菌感染和 Zollinger-Ellison 综合征，以及预防高危患者（年龄 > 65 岁，有胃肠道溃疡病史或同时接受抗血小板、抗凝或皮质类固醇治疗）的非甾体抗炎药 (NSAID) 相关胃肠道病变（Strand 等人，2017 年）。许多此类疾病通常需要长期治疗，这增加了患者发生临床上显著的药物相互作用的可能性。此外，标签外处方已被广泛报道，特别是在功能性消化不良和预防非风险患者 NSAID 引起的胃十二指肠病变方面（Lassalle 等人，2020 年）。自 1980 年代后期推出市场以来，PPI 在许多国家的使用都有所增加。例如，在法国，2015 年有超过 1500 万拥有医疗保险的人（占法国成年人口的近三分之一）是 PPI 使用者（Singh 等人，2018 年；Lassalle 等人，2020 年）。在一项研究中，三分之一的患者无法确定 PPI 指征，四分之三的 NSAID 预防性处方没有发现可测量的风险因素（Lassalle 等人，2020 年）。大约 20% 的癌症患者使用 PPI（Kinoshita 等人，2018 年；Tvingsholm 等人，2018 年；Sharma 等人，2019 年）；然而，PPI 通常会被过量用于治疗化疗的副作用（如 GERD）或作为与皮质类固醇或 NSAID 联合治疗的预防措施（Lassalle 等人，2020 年）。总体而言，PPI 被认为不良事件很少，因为它们通常耐受性良好。然而，据报道，PPI 与胃肠道疾病（恶心、腹痛、传输障碍）、离子吸收障碍（低镁血症、铁缺乏、维生素 B12 缺乏）、肾衰竭、感染（肺炎、艰难梭菌感染、腹膜炎）和骨折有关（Singh 等人，2018 年；Yibirin 等人，2021 年）。此外，PPI 还参与各种药物 - 药物相互作用 (DDI) (Wedemeyer 和 Blume，2014 年；Strand 等人，2017 年；Patel 等人，2020 年；Uchiyama 等人，2021 年)。通过提高胃液 pH 值，PPI 会影响胃液 pH 依赖性药物的吸收。事实上，某些弱碱性药物的胃液 pH 值升高会导致溶解度降低，随后的吸收率也会降低 (Wedemeyer 和 Blume，2014 年；Patel 等人，2020 年)。PPI 也可能影响药物消除，因为它们是有机阳离子转运蛋白 (OCT，参与底物药物的肾脏排泄) 和 P-糖蛋白流出转运蛋白的潜在抑制剂 (Wedemeyer 和 Blume，2014 年；Patel 等人，2020 年)。 PPI 主要在肝脏中通过细胞色素 P450 酶 (CYP) 系统代谢，主要是 CYP2C19 和 CYP3A4 ( Wedemeyer and Blume, 2014 )。它们能够作为 CYP 的抑制剂或诱导剂；抑制 CYP 会增加全身对药物的暴露量 (Patel 等人，2020 年)。奥美拉唑对 CYP2C19 具有高亲和力，对 CYP3A4 具有中等亲和力，因此具有相当大的 DDI 潜力 (Wedemeyer and Blume, 2014 年)。埃索美拉唑也能在临床上显著抑制 CYP2C19，而其他 PPI 对 CYP2C19 的抑制在临床上并不重要 (Patel 等人，2020 年)。然而，只有少数涉及 PPI 的 DDI 具有临床意义 (Wedemeyer and Blume, 2014 年)。尽管如此，
质子泵抑制剂诱导的肾损伤与CYP2C19多态性的关系：回顾性队列研究
质子泵抑制剂（PPI）最近据报道与肾毒性有关。PPI主要由细胞色素P450 2C19（CYP2C19）代谢。然而，CYP2C19遗传多态性与PPI诱导的肾毒性之间的关系尚不清楚。在这项研究中，我们旨在分析PPI的肾脏损伤发生时间，包括兰索拉唑，埃索美唑，拉布拉唑和Vonoprazan和CYP2C19代谢剂状态，由CYP2C19基因型分类。在这项回顾性队列研究中审查了开处方的PPI的患者。主要结果是估计的肾小球滤过率（EGFR）的时间降低了30％。在接受兰索拉唑治疗的患者中，CYP2C19差的代谢剂（PM）组的EGFR降低了30％的时间比非PM组的时间明显短（PM vs. non-pm，2.43，2.43，2.43，95％的置信区间，1.21至4.87，P = 0.012）。相比之下，在接受埃索美丙唑，拉布拉唑或vonoprazan的患者中，非PM和PM组之间EGFR的30％降低了30％。在兰索拉唑治疗的患者中，CYP2C19 PM，高血压和心肌梗塞史的患者的调整后危害比与30％EGFR的降低显着更高。总而言之，这项回顾性研究表明，用兰索拉唑治疗的患者的CYP2C19代谢剂状态与30％EGFR相关，但与埃苏美唑，拉巴拉唑或Vonoprazan相关。
使用片段分子轨道法
摘要：蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）对于许多蛋白质的功能至关重要。异常PPI有可能导致疾病，这使PPI有望成为药物发现的靶标。人类Interactome参考数据库中有超过64,000个PPI，但是迄今为止，很少有PPI调节剂被批准用于临床使用。PPI特异性疗法的进一步开发高度取决于结构数据的可用性以及可靠的计算工具的存在，以探索两种相互作用的蛋白质之间的接口。碎片分子轨道（FMO）量子力学方法提供了一种全面且计算的廉价平均值，可以识别出在蛋白质蛋白质界面上发生的分子相互作用的强度（Kcal/mol）和化学性质（静电或疏水性）。我们已经集成了FMO和PPI探索（FMO-PPI），以识别对蛋白质 - 蛋白质结合至关重要的残基（热点）。为了验证这种方法，我们已将FMO-PPI应用于代表几种不同蛋白质亚家族的蛋白质 - 蛋白质复合物的数据集，并获得了与已发布的诱变数据一致的FMO-PPI结果。我们观察到临界PPI可以分为3个主要类别：两种蛋白质（分子间）的残基之间的相互作用，同一蛋白质（分子内）中的残基之间的相互作用以及两种由水分子（水气囊）介导的两个蛋白质的残基之间的交互。我们通过证明如何利用FMO-PPI获得的这些信息来支持基于结构的PPI调节剂（SBDD-PPI）的药物设计，从而扩展了发现。
指南 - Knowledge NoW
• 感染风险增加：PPI 可降低胃酸度，从而增加某些感染的风险，如肺炎、胃肠炎和艰难梭菌感染。• 骨折风险增加：研究表明，长期使用 PPI 可能会增加骨折风险，尤其是在老年人中。虽然在儿童中的证据不太明确，但一些研究表明，长期使用 PPI 也可能与该人群的骨折风险略有增加有关。• 维生素和矿物质缺乏：PPI 可减少某些维生素和矿物质的吸收，如钙、镁和维生素 B12。久而久之，这会导致缺乏，并可能对健康产生长期影响。• 肠道微生物群的变化：PPI 可能会改变肠道细菌的平衡，这可能会对消化健康和免疫功能产生长期影响。
pinder：蛋白质相互作用数据集和评估资源
蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）是理解生物学过程并在治疗进步中起关键作用的基础。作为PPI增益吸引力的深度学习对接方法，基准测试协议和针对有效培训的数据集，用于有效培训和评估其在现实世界情景中的一般性功能和绩效。旨在克服现有方法的局限性，我们引入了Pinder，这是一个全面的注释数据集，该数据集使用结构聚类来得出非冗余接口的数据拆分和In-Incon-Includes holo（bound），apo（Unbound），apo（Unbound）和组合预测的结构。Pinder由2,319,564个二聚体PPI系统（最高2500万个增强PPI）和1,955个高质量测试PPI组成，并删除了接口数据泄漏。在方面，Pinder提供了一个带有180个二聚体的测试子集，可与Alphafold-Multimer进行比较，而没有任何接口泄漏其训练集。毫不奇怪，Pinder-Bench-Mark表明，在漏水测试集评估时，现有对接模型的性能被高估了。最重要的是，通过在Pinder界面聚集的分裂上重新培训，我们表明训练分裂的基于接口群集的采样，以及多样化且较少的漏水验证拆分，可实现强大的概括改进。
引用： Decros A, Minoc E- M, Lelong-Boulouard V, et al. 质子泵抑制剂暴露与谵妄之间的关联：描述性和不确定性
摘要 目的 质子泵抑制剂 (PPI) 暴露可导致低钠血症，这是谵妄的常见原因。文献中提出了 PPI 暴露与无低钠血症的谵妄之间的关联。我们旨在描述谵妄报告与 PPI 暴露之间的关联，并评估 PPI 与有无低钠血症的谵妄之间的关联。设计 对索赔数据进行描述性和不成比例分析。设置 1991 年 1 月 1 日至 2022 年 2 月 9 日之间的世界药物警戒数据库 VigiBase。主要和次要结果测量在第一部分中，我们描述了怀疑与 PPI 或 PPI 与其他药物相互作用有关的谵妄报告。在第二部分中，使用谵妄病例和非病例来评估不成比例信号，使用报告 OR (ROR) 来评估 PPI 暴露与谵妄或谵妄/低钠血症并发事件之间的关联。结果 我们发现了 2395 份怀疑与 PPI 暴露有关的谵妄报告。奥美拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑是报告最多的 PPI。11% 的报告存在低钠血症。不成比例分析包括 1 264 798 份使用 PPI 患者的药物不良反应报告，其中包括 19 081 份谵妄报告。我们没有发现 PPI 使用与谵妄之间关联的不成比例信号（ROR 0.89，95% CI 0.87 至 0.91）。我们发现 PPI 的使用与谵妄/低钠血症并发事件有关（ROR 1.53，95% CI 1.41 至 1.65）。结论 大多数怀疑与 PPI 有关的谵妄报告不包括同时发生的低钠血症。然而，与其他药物相比，PPI 未观察到谵妄报告比例不均衡的显著信号，除了与低钠血症相关的谵妄病例。低钠血症可能是将 PPI 暴露与谵妄联系起来的主要机制，这种可能性应在前瞻性研究中进一步探索。试验注册号 NCT05815550 。