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一种新颖且有效的EZH1/2双重抑制剂，HM97662表现出广泛的治疗潜力
Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), an enzymatic subunit of polycomb repressive complex 2 (PRC2), is known to catalyze tri-methylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3), leading to repression of the transcription of its target genes involved in cell cycle regulation, cell proliferation, cell differentiation, and tumor suppression 1) .已经提出表观遗传调节剂可以用作新的药物靶标，而EZH2是具有巨大治疗潜力的靶标之一。尽管PRC2的甲基转移酶活性主要由EZH2贡献，但EZH1在维持H3K27的三甲基化方面也起着补偿性作用，并直接与染色质结合，调节其凝结2）。这些强调，与单独的EZH2相比，阻止EZH1和EZH2的抗肿瘤效应可能更大。
DNA元件系绳典型Polycomb抑制复合物1 to Human Genes
多细胞动物的摘要需要polycomb组蛋白的表观遗传抑制。后者在多种亚基X es中组装，其中两种，poly comb r ePressiv e comple x 1（pr c1）和poly comb r e：re atressiv e comple x 2（prc2），起作用，以抑制k e y de v e v elopmental基因。ho w pr c1和pr c2识别特定基因仍然是一个悬而未决的问题。在这里，我们报告了数百个DNA元素的鉴定，这些DNA元素将规范PRC1绑定到人类发育基因。我们使用该术语系列来描述在某些基因组部位在某些基因组部位显着存在的过程，尽管该复合物不太可能直接与DNA相互作用。详细的分析表明，与PRC1束缚相关的序列特征与F a v我们的PR C2结合的序列特征不同。t hrought the Genome，两种序列的特征是不同比例混合的，以产生一系列的DNA元素，这些元素的范围从主要是prc1或prc2到能够束缚这两种复合物的元素。新兴图片类似于果蝇的多梳子响应元件（PRES）对polycomb络合物的范式靶向，但可塑性是较高的。
DNA甲基化在退出幼稚多能性过程中塑造了多梳景观
在哺乳动物中，5-甲基胞嘧啶 (5mC) 和多梳抑制复合物 2 (PRC2) 沉积的组蛋白 3 赖氨酸 27 三甲基化 (H3K27me3) 在富含 CpG 的区域通常是互斥的。当小鼠胚胎干细胞退出幼稚多能状态时，5mC 大量增加，同时 H3K27me3 被限制在无 5mC 的富含 CpG 的区域。为了正式评估 5mC 如何塑造 H3K27me3 景观，我们在存在和不存在 DNA 甲基化机制的情况下分析了幼稚细胞和分化细胞的表观基因组。令人惊讶的是，我们发现 5mC 积累并不是限制大多数 H3K27me3 域所必需的。相反，这种不依赖 5mC 的 H3K27me3 限制是由 PRC2 拮抗剂 Ezhip（编码 EZH 抑制蛋白）的异常表达介导的。在 5mC 似乎真正取代 H3K27me3 的区域子集中，我们确定了 163 个候选基因，这些基因似乎需要 5mC 沉积和/或 H3K27me3 耗竭才能在分化细胞中激活。使用定点表观基因组编辑直接调节 5mC 水平，我们证明 5mC 沉积足以拮抗 H3K27me3 沉积并赋予单个候选基因基因激活。总之，我们系统地测量了重现早期胚胎动力学的系统中 5mC 和 H3K27me3 之间的拮抗相互作用。我们的结果表明 H3K27me3 抑制直接和间接地依赖于 5mC。我们的研究还表明 5mC 在基因激活中发挥着非规范作用，这不仅对正常发育很重要，而且对癌症进展也很重要，因为致癌细胞经常表现出 5mC 与 H3K27me3 的动态替换，反之亦然。
CDK4/6抑制作用增强了SHP2抑制剂功效，并取决于RB功能在恶性外周神经鞘肿瘤中的恢复
恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）是高度侵略性的异质软组织肉瘤，鉴于它们对常规的全身化学疗法和放射线的相对不敏感，并且其转移的倾向。在许多神经纤维瘤病1型（NF1）的患者中，MPNST从丛状神经纤维瘤（PNF）（1）内发育，良性前体肿瘤本身可以是疼痛，毁容和功能改变的来源（2，3）。MPNST发病机理的基因组改变是RAS-GAP（GTPase-Actrating蛋白）神经纤维蛋白的功能丧失（LOF）[NF1，90％，参考。（4，5）]，CDKN2A（60-80％），PRC2 [70-90％，参考。（4-7）]和TP53，以及8号染色体的增益[80％，参考。（8，9）]然而，这些LOF改变的分子靶向代表了对这些患者的独特挑战，并且对这些患者构成了主要的需求。
lncRNAs-EZH2 相互作用是皮肤黑色素瘤有希望的治疗靶点
黑色素瘤是最致命的皮肤癌，全球发病率不断上升。尽管黑色素瘤患者的诊断和治疗方法有很大改进，但该疾病仍然是一个严重的临床问题。因此，新的可用药物靶点成为研究的重点。EZH2 是 PRC2 蛋白复合物的组成部分，可介导靶基因的表观遗传沉默。在黑色素瘤中已发现几种激活 EZH2 的突变，这会导致肿瘤进展过程中的异常基因沉默。新出现的证据表明，长链非编码 RNA (lncRNA) 是 EZH2 沉默特异性的分子“地址代码”，靶向 lncRNA-EZH2 相互作用可能会减缓包括黑色素瘤在内的许多实体癌的进展。本综述总结了目前关于 lncRNA 参与 EZH2 介导的黑色素瘤基因沉默的知识。本文还简要讨论了阻断黑色素瘤中的 lncRNA-EZH2 相互作用作为一种新治疗选择的可能性，以及这种方法可能存在的争议和缺点。
axolotl表观遗传时钟提供了可忽略的衰老本质的见解
†这些作者对这项工作也同样贡献了这项工作 *与：maximina.yun@tu-dresden.de，shorvath@altoslabs.com相互贡献。可质量衰老的生物。axolotls是否显示衰老的表观遗传标志仍然未知。在这里，我们在整个生命周期中探测了Axolotl DNA甲基甲基，并介绍其第一个表观遗传时钟。在组织特异性或泛 - 组织水平上，时钟都是双相，能够预测早期年龄的年龄，但不能预测其剩余寿命。我们表明，在早期生命中表观遗传衰老的进化保守特征，但它们的甲基团在整个寿命中都非常稳定，包括在Polycomb抑制性复合物2（PRC2）靶位点，表明该物种偏离已知的表观遗传性衰老模式。最后，我们在再生后发现了结构 - 特定的复兴事件。这项研究提供了对衰老可忽略的分子见解，并进一步了解了我们对再生与衰老之间相互作用的理解。
PHF19 抑制作为多发性骨髓瘤的治疗靶点
表观遗传失调越来越多地被认为是多发性骨髓瘤 (MM) 的一个致病因素。特别是 H3 赖氨酸 27 (H3K27me3) 的三甲基化，它由多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的亚基 PHD 指蛋白 19 (PHF19) 催化，最近已被证明是 MM 致瘤性的关键介质。在 MM 中 PHF19 的过度表达与更差的临床结果有关。然而，虽然有越来越多的证据表明 PHF19 过度表达在 MM 致癌作用中起着关键作用，但下游机制仍有待阐明。在当前的研究中，我们使用 PHF19 的功能性敲低 (KD) 来研究 PHF19 的生物学作用，并表明 PHF19KD 会导致体外和体内肿瘤生长减少。 PHF19 KD 后，bcl2、myc 和 EGR 等主要癌症因子的表达降低，进一步强调了 PHF19 在 MM 生物学中的作用。此外，我们的研究结果还强调了 PHF19 过表达对预后的影响，这与生存率下降显著相关。总体而言，我们的研究强调了这样一个前提：针对 PHF19-PRC2 复合物将为新型 MM 疗法开辟道路。
在乳腺腔腔上皮细胞中具有致癌潜力表观遗传抑制的表观遗传抑制
哺乳动物基因组中DNA甲基化的主要功能是抑制转座元素（TES）。在癌细胞中通常观察到的广泛的甲基化损失导致TE的表观遗传抑制丧失。衰老过程的特征是甲基甲基的变化。然而，这些表观基因组改变对沉默的影响及其功能后果尚不清楚。为了评估衰老中TES的表观遗传调节，我们在人类乳腺腔上皮细胞（LEPS）中介绍了DNA甲基化（LEPS），这是一种与年龄较大的乳腺癌有关的关键细胞谱系 - 来自年龄较大的乳腺癌。我们在这里报告说，几个TE亚家族在正常LEP中充当调节元素，并且这些子集的一部分显示出随着年龄的增长而显示一致的甲基化变化。在这些TES处的甲基化变化发生在谱系特异性转录因子结合位点，与谱系特异性的丧失一致。主要显示甲基化损失，而CpG岛（CGI）是Polycomb抑制性复合物2（PRC2）的靶标，显示衰老细胞中甲基化的增加。在衰老的LEP中，许多具有甲基化损失的TE都有乳腺癌样品中调节活性的证据。我们还表明，TES的甲基化变化会影响与腔乳腺癌相关的基因的调节。这些结果表明，衰老会导致TES的DNA甲基化变化，从而弥补了维持谱系特异性，并可能增加对乳腺癌的敏感性。
表观遗传和代谢变化的弥漫性内在蓬托马瘤
弥漫性中线神经胶质瘤（DMG），迄今被称为弥漫性内在蓬托胶质瘤（DIPG），是一种罕见且具有侵略性的脑癌形式，主要影响儿童。尽管尚不清楚DMG/DIPG的确切原因，但在编码His-Tone H3蛋白的基因中，DMG/DIPG肿瘤的很大一部分含有突变，特别是H3K27M突变。该突变降低了H3K27ME3的水平，H3K27ME3是一种组蛋白修饰，在通过表观遗传调节调节基因表达中起着至关重要的作用。突变还改变了Polycomb抑制复合物2（PRC2）的功能，从而防止了与癌症发展相关的基因的抑制。由组蛋白H3突变引起的H3K27ME3的降低伴随着H3K27AC的水平增加，H3K27AC的水平是与主动转录有关的翻译后修饰。失调明显影响基因表达，从而通过促进不受控制的细胞增殖，肿瘤生长和代谢来促进癌症的发展和进展。DMG/DIPG改变蛋氨酸和三羧酸周期的代谢，以及葡萄糖和谷氨酰胺摄取。已经对表观遗传和代谢变化在DMG/DIPG发育中的作用进行了广泛的研究，并且了解这些变化对于开发针对这些途径的疗法至关重要。目前正在进行研究以确定DMG/DIPG的新治疗靶标，这可能导致这种毁灭性疾病的有效治疗发展。
CBX4通过抑制＆
E3 Sumo蛋白连接酶CBX4（CBX4）是PolyComb-抑制复合物1（PRC1）的关键组成部分，据报道调节与肿瘤生长，转移和血管生成有关的多种基因。然而，其在T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用仍然难以捉摸。为了阐明这个问题，我们生成了用CBX4的T细胞特异性缺失的小鼠。敲除小鼠的肿瘤生长增加。此外，它们的肿瘤锻炼淋巴细胞表现出受损的肿瘤坏死因子-Alpha（TNF-A）和干扰素 - 伽马（IFN-C）的产生，其程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）水平升高。实际上，在基因敲除小鼠的所有主要的外围T细胞的主要子集中观察到了失调的PDCD1表达，响应于T细胞受体（TCR）刺激，敲除小鼠的所有主要子集都伴有功能缺陷。在支持CBX4和PD-1之间的直接联系时，CBX4过表达导致PDCD1表达的下调。表观遗传分析表明，CBX4的缺乏会导致PDCD1启动子的抑制性组蛋白修饰的积累减少（H3K27me3）。此外，抑制多孔抑制复合物1（PRC1）的E3连接酶活性或多孔反向反应复合物2（PRC2）的甲基转移酶活性恢复了CBX4转染的细胞中的PDCD1表达。累积地，这项研究揭示了CBX4在调节T细胞功能中的新功能，并扩展了我们对PDCD1表达的表观遗传控制的理解。