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EPAC1对AM-001的药理抑制可阻止细胞中的SARS-COV-2和ANPAREZA病毒复制
摘要：COVID-19大流行的特殊影响刺激了对抗病毒分子的强烈搜索。宿主靶向的抗病毒分子具有呈现广谱抗病毒活性的潜力，并且被认为选择抗性病毒的可能性较小。在这项研究中，我们研究了AM-001施加的抗病毒活性，AM-001是EPAC1的特定药理抑制剂，这是一种由环状AMP（CAMP）直接激活的宿主交换蛋白。cAMP敏感的蛋白质，EPAC1调节了各种生理和病理过程，但其在SARS-COV-2和流动性中的作用尚未研究。在这里，我们提供的证据表明，EPAC1特异性抑制剂AM-001在人肺Calu-3细胞系和非洲绿色猴子Vero细胞系中对SARS-COV-2发挥有效的抗病毒活性。我们观察到浓度依赖性抑制SARS-COV-2传染性病毒颗粒和病毒RNA在AM-001处理的细胞的上清液中释放，这与对细胞活力的显着影响无关。此外，我们将AM-001鉴定为Calu-3细胞中流胞病毒病毒的抑制剂。完全将EPAC1抑制视为对病毒感染的有希望的治疗靶标。
压力生物学_健康与疾病中的复杂性和多种多样性
诱导降解系统的抽象蛋白质敲低是研究活细胞感兴趣的蛋白质的强大工具。在这里，我们采用了生长素诱导的DEGRON（AID）方法来详细介绍Kaposi与肉瘤相关的疱疹病毒（KSHV）潜伏期相关的核抗原（LANA）在潜伏期维持和可诱导的病毒裂解基因表达中的功能。我们将LANA n末端的微型诱导型脱哥伦斯标签融合了KSHV细菌人造染色体16重组，ISLK细胞被编码女仆的重组KSHV稳定地感染了ISLK细胞。与5-苯基 - 吲哚-3-乙酸孵育，自然生长素的衍生物在1.5小时内迅速降解LANA。与我们的假设相反，单独的LANA耗竭并不能触发裂解重新激活，而是降低了诱导型裂解基因表达时，当我们与ORF50蛋白表达和丁酸钠的组合刺激重新激活时。在没有LANA的情况下，总体裂解基因诱导的降低似乎与KSHV基因组的迅速丧失有关。溶酶体抑制剂氯喹的迅速损失被阻断病毒基因组DNA。此外，siRNA介导的细胞先天免疫蛋白，环状AMP-GMP合酶（CGAS）和干扰素基因（Sting）的模拟器（Sting）以及其他自噬相关基因的模拟器挽救了LANA DEPTETION上病毒基因组DNA的降解。。这些结果表明，LANA会积极防止病毒基因组DNA通过CGAS插入信号轴传感，从而增加了对LANA在潜在基因组维持中的作用的新见解。
使用 CRISPR/Cas9 破坏起始密码子可预防小鼠 Fuchs 角膜内皮营养不良症
摘要 VIII 型胶原蛋白 α2 链 (COL8A2) 基因的错义突变导致早发性福克斯内皮性角膜营养不良 (FECD)，这种疾病通过角膜内皮细胞的丢失逐渐损害视力。我们证明基于 CRISPR/Cas9 的出生后基因编辑在 FECD 小鼠模型中实现了结构和功能挽救。单次眼内注射编码 Cas9 基因和向导 RNA 的腺病毒 (Ad-Cas9-Col8a2gRNA) 可有效降低角膜内皮细胞中突变型 COL8A2 的表达，防止内皮细胞丢失，并挽救成年 Col8a2 突变小鼠的角膜内皮泵送功能。组织学或视网膜电图没有不良后遗症。Col8a2 起始密码子破坏是一种非手术策略，可防止早发性 FECD 中的视力丧失。由于这证明了 Ad-Cas9-gRNA 具有恢复成人有丝分裂后细胞表型的能力，因此该方法可能广泛应用于成人发病的疾病，甚至适用于受非生殖细胞疾病影响的组织。
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神经退行性疾病在老龄化的人群中越来越普遍，但目前尚无疾病改良治疗。通过治疗体温过低增加冷冲蛋白RBM 3的表达非常明显。但是，全身冷却构成健康风险，极大地限制了其临床应用。在Normothermia处的RBM 3的选择性上调具有巨大的治疗潜力。在这里，我们确定了RBM 3基因中的毒物外显子，该基因仅因其冷诱导的表达而完全响应。遗传去除或反义寡核苷酸（ASO）介导的该外显子的操纵可产生高RBM 3水平，而与冷却无关。值得注意的是，使用FDA批准的化学，对ASO进行了单一的管理，以排除毒药外显子，从而导致小鼠大脑中的RBM 3表达增加。在prion虫的小鼠中，这种治疗方法导致了明显的神经保护，尽管疾病相关的prion蛋白水平高，但预防神经元丧失和海绵病。我们在小鼠中的有希望的结果支持RBM 3-诱导ASO的可能性也可能在人类中在急性脑损伤到阿尔茨海默氏病等疾病的情况下提供神经保护作用。
生物安全金纳米粒子改性牙齿矫正器...
作者：M Zhang · 2020 · 被引用 50 次 — 摘要：口腔微生物学可能直接影响整体健康。牙龈卟啉单胞菌 (P. gingivalis) 是一种高致病性细菌，可导致...
流行音乐的同质化：社交媒体的算法如何阻止创造力和创新
本文研究了社交媒体对流行音乐均质化的影响，认为Spotify，YouTube和Tiktok等平台有助于缩小该类型中的创造性可能性。通过分析算法，受众行为和行业实践的作用，该研究强调了社交媒体对病毒内容和大众呼吁的重视如何扼杀艺术多样性和创新。算法以广泛的主流吸引力将音乐优先考虑，从而创建了一个反馈循环，从而增强了流行趋势，同时将实验性或利基类型边缘化。观众的参与进一步推动了这种同质化，因为艺术家越来越多地量身定制其作品，以适应算法的偏好和观众的期望。行业实践，尤其是专注于生产“ Tiktok友好型”的习惯，通过赞成公式化的生产而不是创造性的冒险来加剧这一趋势。这项研究强调了这些动态对全球音乐文化的影响，在这种文化中，符合全球流行标准的压力威胁到侵蚀当地音乐传统。本文结束了结论，提倡保持艺术多样性的策略，包括替代性发行模型，对独立艺术家的支持以及开发促进更广泛的音乐表达方式的算法。
evogliptin，一种DPP-4抑制剂，通过减轻DB/DB小鼠的心脏脂肪毒性来防止糖尿病心肌病
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是降糖药物的2型糖尿病（T2DM）。我们研究了DPP-4抑制剂Evogliptin®（EVO）是否可以预防糖尿病心肌病（DCM）和基本机制。每天通过口服饲料每天对EVO（100 mg/kg/day）进行八个星期大的糖尿病患者和肥胖的db/db小鼠12周。 DB/DB对照小鼠和C57BLKS/J作为野生型（wt）小鼠接受相等量的车辆。 除了降血糖作用外，我们还检查了通过EVO治疗的心脏收缩/放松能力，心脏纤维化和心肌肥大的改善。 通过EVO治疗来确定改善糖尿病心肌病的机制，其对脂肪毒性的影响以及由心肌中脂质液滴积累引起的线粒体损伤。 EVO降低了血糖和HBA1C水平，并提高了胰岛素敏感性，但不会影响体重或血脂性。 心脏收缩/舒张功能，肥大和纤维化在经过EVO治疗的组中得到改善。 EVO通过抑制CD36，ACSL1，FABP3，PPARGAMMA和DGAT1的抑制，并增强FOXO1的磷酸化，表明其抑制作用。 通过激活PGC1A/NRF1/TFAM，通过激活线粒体生物发生的PGC1A/NRF1/TFAM实现了线粒体功能的改善和损伤的减少。八个星期大的糖尿病患者和肥胖的db/db小鼠12周。DB/DB对照小鼠和C57BLKS/J作为野生型（wt）小鼠接受相等量的车辆。除了降血糖作用外，我们还检查了通过EVO治疗的心脏收缩/放松能力，心脏纤维化和心肌肥大的改善。通过EVO治疗来确定改善糖尿病心肌病的机制，其对脂肪毒性的影响以及由心肌中脂质液滴积累引起的线粒体损伤。EVO降低了血糖和HBA1C水平，并提高了胰岛素敏感性，但不会影响体重或血脂性。心脏收缩/舒张功能，肥大和纤维化在经过EVO治疗的组中得到改善。EVO通过抑制CD36，ACSL1，FABP3，PPARGAMMA和DGAT1的抑制，并增强FOXO1的磷酸化，表明其抑制作用。通过激活PGC1A/NRF1/TFAM，通过激活线粒体生物发生的PGC1A/NRF1/TFAM实现了线粒体功能的改善和损伤的减少。RNA-seq的整个心脏结果证实，EVO治疗主要影响与脂质代谢相关的差异表达基因（DEG）。总的来说，这些发现表明EVO通过降低脂肪毒性和线粒体损伤来改善心脏功能，并为DCM提供了潜在的治疗选择。
预输Sars-Cov-2尖峰RNA疫苗具有高度免疫原性，可防止非人类灵长类动物的肺部感染
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2020年9月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2020.09.09.08.280818 doi：biorxiv preprint
种系 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑可防止新型无虹膜小鼠模型出现视力丧失
无虹膜症是一种罕见的眼部疾病，由配对盒 6（PAX6）基因突变引起，由于缺乏长期挽救视力的治疗而导致视力丧失。治疗无虹膜症的一种方法是基于 CRISPR 的靶向基因组编辑。为了使携带与患者相同的突变的无虹膜症 Pax6 小眼（Sey）小鼠模型能够进行基于 CRISPR 的治疗方法的临床前测试，我们内源性标记了 Sey 等位基因，从而可以对每个等位基因中的蛋白质进行差异检测。我们在体外优化了一种校正策略，然后在我们新小鼠的生殖系中进行体内测试，以验证 Sey 突变的因果关系。通过 PCR 以及桑格测序和下一代测序分析了基因组操作。通过裂隙灯成像、免疫组织化学和蛋白质印迹分析对小鼠进行了研究。我们成功地实现了体外和体内 Sey 突变的种系校正，前者平均校正了 34.8% ± 4.6% SD，后者恢复了 3xFLAG 标记的 PAX6 表达和正常眼睛。因此，在本研究中，我们创建了一种新型无虹膜小鼠模型，证明了仅对 Sey 突变进行种系校正即可挽救突变表型，并开发了一种基于 CRISPR 的等位基因区分无虹膜策略。
apelin可防止糖尿病引起的缺血性肢体中的不良副血管形成和血流再灌注
简介：周围动脉疾病（PAD）是糖尿病患者下肢截肢的主要危险因素。不幸的是，先前使用血管内皮生长因子（VEGF）研究治疗性血管生成的临床研究表明，糖尿病患者令人失望的结果，这引起了新型治疗剂的必要性。在缺氧条件下高度上调丙链夹系统（APJ受体/ apelin），并充当血管生成的激活剂。Apelin治疗可改善缺血的非糖尿病模型中的血运重建，但是，其在糖尿病疾病中的血管生成作用仍未得到研究。这项研究探讨了Pyr-Apelin-13对后肢缺血的内皮细胞功能和糖尿病小鼠模型的影响。方法：非糖尿病和糖尿病小鼠接受了股动脉连接以诱导肢体缺血。糖尿病小鼠皮下植入渗透泵28天的渗透泵28天。血流再灌注在手术后4周测量，并用自愿轮评估运动意愿。在体外，牛主动脉内皮细胞（BAEC）暴露于正常（NG）或高葡萄糖（Hg）水平和缺氧。 在VEGF或PYR-APELIN-13刺激下，进行了细胞迁移，增殖和管形成测定。 结果和讨论：与未经治疗的糖尿病小鼠相比，在接受PYR-APELIN-13的糖尿病小鼠中，肢体缺血，血流再灌注，肢体的功能恢复和血管密度得到改善。在体外，牛主动脉内皮细胞（BAEC）暴露于正常（NG）或高葡萄糖（Hg）水平和缺氧。细胞迁移，增殖和管形成测定。结果和讨论：与未经治疗的糖尿病小鼠相比，在接受PYR-APELIN-13的糖尿病小鼠中，肢体缺血，血流再灌注，肢体的功能恢复和血管密度得到改善。在培养的BAEC中，暴露于HG浓度和缺氧会降低VEGF的促血管生成作用，而Apelin促肌启启动效应仍未得到改变。pyr-apelin-13通过AKT/AMPK/ENOS和RHOA/ROCK信号通路在NG或HG浓度和低氧暴露下诱导其促血管生成作用。我们的结果将辅助系统确定为糖尿病患者血管生成治疗的潜在治疗靶点。