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程序和摘要
1，弗吉尼亚州林奇堡的自由大学骨病学院，弗吉尼亚州林奇堡2个生物学与化学系，自由大学，林奇堡，弗吉尼亚州林奇堡3 3医学系，杜克大学医学院，杜克大学医学院，北卡罗来纳州北卡罗来纳州北卡罗来纳州新近加密氏菌，是一个机会性的真实性病原体，负责为每年艾滋病死亡的15％。杜克大学的先前工作确定了许多基因在新生虫中显示出碱性pH的生长改变，其中包括Gene cnag_05866，这是酿酒酵母中PRM1的同源物，涉及质膜膜融合。我们的目标是验证该基因是否参与了pH适应并影响新梭菌的毒力。首先，使用CRISPR-CAS9在野生型（WT）C。Neoformans菌株CM2049中删除了PRM1。为了将突变体重构为WT表型，将PRM1基因克隆到质粒PSDMA25中，并转化为PRM1Δ菌株。然后对PRM1Δ和重构菌株进行各种表型/应激源测试。YPD pH 8上的点测定显示WT菌株和PRM1Δ菌株之间的生长差异，这支持了以下假设：Neoformans C. Neoformans中的PRM1同源物会影响其适应碱性pH的能力。此外，在PRM1δ和RIM101δ中看到了生长的相似性，表明PRM1可能会响应pH适应的途径。使用Galleria模型的毒力研究表明，WT和PRM1Δ菌株之间的毒力没有统计学上的显着差异。PRM1Δ突变体的含义将通过新生梭菌疾病的鼠吸入模型进一步评估。总体而言，我们的数据支持以下假设：CNAG_05866是PRM1的直系同源物，并且参与了Neoforman C的pH适应，但是PRM1对Neoformans毒力的影响仍然不清楚。
2025; 15（8）：3316-3331。 doi：10.7150/thno.100793研究论文PBRM1缺乏效率通过染色体coscectibil
理由：据报道，肿瘤细胞表观遗传学，尤其是染色体可及性，与肿瘤免疫景观和免疫疗法密切相关。但是，确切的机制仍然未知。方法：使用全外活体测序分析13个用PD1免疫疗法治疗的结直肠肿瘤样品。使用测序（ATAC-SEQ）和RNA测序进行转座酶可访问的染色质测定法用于检测肿瘤细胞的染色体可及性状态和筛查调节途径。结果：Polybromo-1（PBRM1）是12个与免疫疗法敏感性相关的体细胞突变频率最高的基因之一。PBRM1/PBRM1结直肠癌的缺乏症促进了体内和体外微环境中CD8 + T和NK细胞的PD-1免疫疗法敏感性以及CD8 + T和NK细胞的趋化性。ATAC测序表明，SWI/SNF复合物的关键成分的缺失增加了肿瘤细胞中染色体可及性的增加，并通过激活NF-κB信号传导途径触发细胞因子的释放，例如CCL5和CXCL10。在BALB/C小鼠或结直肠患者衍生的肿瘤器官（PDTOS）中应用ACBL1（PRM1的ProC抑制剂）显着促进了对PD1抗体免疫疗法的敏感性。结论：我们的研究确定PBRM1/PBRM1缺乏症与结直肠癌的PD1免疫治疗敏感性呈正相关。基本的分子机制涉及调节染色体可及性，NF-κB信号通路的激活以及微环境中的免疫细胞浸润。这些发现确定了潜在的分子靶标，以增强结直肠癌的免疫疗法。