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公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制
母亲反对脱皮性同源物4（SMAD4）是介导TGF-β信号转导的Smad转录因子家族的成员。SMAD4功能突变或缺失的丧失在约30％的胰腺导管腺癌（PDAC）和大肠癌腺癌和食管腺癌患者的15％，并且与预后不良有关。在过去的二十年中，其肿瘤抑制作用的作用已被阐明，SMAD4的损失足以促进多种GEM模型中的肿瘤发生。为了识别SMAD4缺陷癌的新型治疗脆弱性，在SMAD4等源性PDAC模型中采用了CRISPR辍学方法。我们将stearoyl-COA去饱和酶SCD鉴定为Smad4缺陷型环境中的合成致命靶标。scd对于从头脂质生物发生至关重要，并催化单不饱和脂肪酸的产生速率限制步骤。体外遗传学和药理学研究证实了这种合成的致命关系。此外，药物锚定的CRISPR辍学筛选和RNA表达分析表明，饱和脂肪酸对SCD抑制作用的积累驱动SMAD4缺陷细胞中的细胞毒性。用基于CRISPR的SCD敲除和特征良好的SCD抑制剂（A939572）的小鼠研究表明，SMAD4-突变异种移植模型中具有抗肿瘤功效。但是，与SCD的遗传基因敲除（KO）相比，药理学抑制剂在抑制体内肿瘤增殖方面的有效性较小。一起，这些数据将SCD识别为SMAD4突变癌中的选择性漏洞。
Adam Yaari 公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制 stearoyl-COA去饱和酶是SMAD4缺陷癌症中的合成致命靶标 发现TNG908：选择性，大脑渗透物，MTA MTA合件PRMT5抑制剂在MTAP中有效...
结果：〜20K药物和目标的学习机制捕获了关键的功能关系。将平台应用于高度选择性的USP1抑制剂TNG348，我们确定了和验证的细胞机制，解释了整个肺癌细胞系和PDX模型的药物反应变化> 50％。响应映射可以开发预测性生物标志物逻辑和潜在合理组合。
自愿公告高度选择性...
syh2039是一种高度活跃的蛋氨酸腺基转移酶2A（MAT2A）抑制剂，可以选择性地杀死MTAP缺陷型肿瘤细胞，同时对正常细胞的影响最小。该产品可以单独使用，也可以与第二代PRMT5抑制剂结合使用，以达到协同增强功效。该临床试验批准的指示是晚期恶性肿瘤。临床前研究表明，该产物可以有效抑制各种MTAP缺陷型肿瘤细胞的生长，例如非小细胞肺癌，神经胶质瘤，胃癌，胰腺癌和膀胱癌，具有显着的体内和视野内活性。该产品还具有良好的药代动力学（PK）特性以及良好的安全性，有可能成为一流的抗肿瘤药物。在中国和海外已提交了多项专利申请。由于缺乏有效的靶向疗法，因此存在巨大的临床需求，因此提供了有希望的临床发育价值。
基于 FACS 的全基因组 CRISPR 筛选确定 DNA 损伤信号通路的关键调节因子
DNA 损伤激活信号通路对于协调多个细胞过程至关重要，必须严格调控这些过程才能维持基因组稳定性。为了提供全面、公正的 DDR 信号通路观点，我们在人类细胞系中进行了 30 次基于荧光激活细胞分选的全基因组 CRISPR 筛选，使用识别不同内源性 DNA 损伤信号蛋白的抗体来识别参与 DNA 损伤反应 (DDR) 的关键调节剂。我们发现蛋白酶体介导的加工是细胞触发喜树碱和依托泊苷诱导的 DDR 信号的早期和先决条件事件。此外，我们还确定 PRMT1 和 PRMT5 是调节 ATM 蛋白水平的调节剂。此外，我们发现 GNB1L 是 DDR 信号的关键调节剂，因为它作为辅助伴侣分子，专门调节 PIKK 蛋白。总的来说，这些筛查为进一步研究 DDR 提供了丰富的资源，可能有助于深入了解针对这些 DDR 通路以改善治疗结果的策略。
泛素化级联调节癌症中的综合应激反应和生存
在某些情况下，突变致癌基因的小分子抑制剂的鉴定导致了显著的肿瘤反应。尽管取得了这些成功，但许多癌症并不含有可用药的致癌基因突变，单一药物疗法很少导致肿瘤完全消退。为了系统地鉴定出其表达对于癌细胞系亚群的增殖和/或存活必不可少的基因，我们和其他人开发了基因组规模的方法，在数百种癌细胞系中进行功能丧失[RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9]筛选，以鉴定出特定环境下的必需基因（1-7）。这些努力已鉴定出WRN是微卫星不稳定癌症中的合成致死靶点，PRMT5是MTAP缺失肿瘤中的必需基因，以及透明细胞卵巢癌中的选择性EGLN1依赖性（8-12）。这些研究大多侧重于鉴定特定环境下细胞适应性所需的单个基因。然而，其他研究已经利用这些癌细胞系的基因依赖性模式来揭示基因
实体瘤管道
缩写：1L，第一行； 2L，第二行； 3L，第三行； 4-1BB，肿瘤坏死因子受体超家族成员9; ADC，抗体 - 药物结合； BSAB，双特异性抗体； CCR8，C-C基序趋化因子受体8； CD16A，FC受体FCγRIIIA; CD3，分化3群； CDAC，嵌合降解激活化合物； CEA，癌脑抗原； DGKζ，二酰基甘油激酶ζ； DLL3，类似三角洲的配体3; EGFR，表皮生长因子受体； ES-SCLC，广泛的小细胞肺癌； FGFR2B，成纤维细胞生长因子受体2，同工型IIIB； GBRCAM，种系乳腺癌基因（BRCA）突变；胃肠道，胃肠道； GPC3，Glypican-3; IL-15，白介素15; Kras，Kirsten大鼠肉瘤病毒； LS-SCLC，有限阶段的小细胞肺癌； MCRPC，转移性cast割前列腺癌； MTX，维护处理； MUC1，粘蛋白1; PARP 1/2，聚（ADP-核糖）聚合酶1和2； PRMT5，蛋白精氨酸甲基转移酶5； PSOC，铂敏感的卵巢癌； SCLC，小细胞肺癌； STEAP1，前列腺1的六跨膜上皮抗原。
stearoyl-COA去饱和酶是SMAD4缺陷癌症中的合成致命靶标
与功能基因组学研究结合的大规模DNA测序在表征癌症基因组方面起着关键作用，揭示了缺失事件的重要性，这些事件的重要性通过肿瘤抑制基因的丧失来促进肿瘤生长。诸如癌症基因组图集计划（TCGA）之类的倡议提供了整个人类癌症遗传改变的综合图，表明缺失事件通常延伸到肿瘤抑制基因基因座，从而导致相邻基因的代码。尽管这些乘客事件可能不会赋予肿瘤的直接健身优势，但它们可以创建可以通过治疗剥削的副脆弱性。一个例子是由甲基腺苷磷酸化酶（MTAP）丧失赋予PRMT5抑制作用的附带脆弱性，该基因经常与描述良好的肿瘤抑制基因CDKN2A相关。1-3 MTAP编码蛋白质MTAP，蛋白MTAP是蛋氨酸拯救途径中的临界酶，该过程从多胺合成的副产物中循环蛋氨酸，甲基噻吩腺苷（MTA）。CDKN2A的丧失发生在所有人类癌症中的10-15％中，并且在组织学上的频率更高，例如恶性周围神经鞘肿瘤，胶质母细胞瘤（GBM），间皮瘤，间皮瘤，尿路上皮癌，食管鳞状细胞癌，胰腺癌，胰腺腺瘤腺瘤，<- <- <-
新闻通讯 Transcan
ANGELA：使用细胞海绵结合分子生物标志物和机器学习对食管鳞状细胞癌进行早期检测 BileCanMet：胆管癌的精准医疗：用于早期检测和识别 PRMT5 作为新型药理学靶点的精准工具 CAR4PDAC：劫持基质抗原用于 PDAC 的 CAR-T 细胞免疫治疗 iCC-Strat：肝内胆管癌的风险分层和亚型，以便早期发现复发和对免疫治疗的反应 IdeaTMEHCC：使用 HCC 衍生的类器官识别治疗靶点，并增强 TME 组件。 MATTO-GBM：用于优化胶质母细胞瘤患者放射治疗的多模态人工智能开源工具 NK-4-GBM：针对胶质母细胞瘤的代谢优化 NK 细胞疗法 PaCaNano：开发一种选择性靶向肿瘤细胞和肿瘤基质以克服治疗失败的胰腺癌药物纳米载体系统 PANC-P53：基于创新肽和 RNA 的调节 p53 的胰腺癌治疗策略 PLASTIG：解决肿瘤异质性和 PLASTIcity 作为胶质母细胞瘤的耐药机制 PRECEDENCE：肝内胆管癌的基因型匹配疗法：一种提高疗效和对抗耐药性的多管齐下的策略 ReachGLIO：利用多功能纳米药物达到胶质母细胞瘤的异质性血管景观。 SIMMBAP：BRCA 突变胰腺癌肿瘤发展和治疗反应的全身免疫决定因素 T-Plex EAC：T-Plex-Capture：分离新抗原特异性 CD8+ T 细胞受体用于食管腺癌（EAC）患者特异性免疫治疗
cspc pharmaceutical group limited 石药集团有限公司
关于SYH2039 SYH2039是本集团利用人工智能驱动的小分子药物设计平台研发的临床阶段候选药物。该平台利用人工智能技术分析靶蛋白与化合物分子的结合模式，并对药物性质进行靶向优化，最终筛选出一种高活性、高选择性的小分子MAT2A抑制剂。SYH2039靶向具有MTAP缺失突变的实体瘤，据估计该突变存在于15%的所有癌症类型中，最常见的包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。临床前研究表明，SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种癌症中MTAP缺陷的肿瘤细胞的生长，具有显著的体内外活性，以及良好的药代动力学(PK)特性和安全性，有望成为同类最佳肿瘤药物。 SYH2039可单独使用或与多种药物联合使用，包括第二代PRMT5抑制剂，以达到协同作用。SYH2039已在中国启动I期临床研究，初步数据显示其安全性良好、药代动力学特征良好，且药代动力学-药效标志物相关性良好。由于缺乏针对MTAP缺陷型肿瘤的有效靶向治疗，临床需求巨大，SYH2039具有良好的临床开发价值。
综述文章 涎腺腺样囊性癌的全身治疗
摘要：腺样囊性癌 (ACC) 是一种生长缓慢但恶性程度不高的癌症。由于其罕见性以及对其分子病因的了解不足，目前尚无针对 ACC 的标准化疗，许多患者患有复发和/或转移性疾病。因此，开发安全有效的治疗方法势在必行。为了描述和总结现有的临床试验研究和临床前发现，我们调查了 PubMed 上有关 ACC 开发疗法的内容。单用细胞毒性药物治疗的客观反应率约为 10%，包括顺铂、5-FU、吉西他滨、米托蒽醌、表柔比星、长春瑞滨和紫杉醇。研究最多的联合疗法是环磷酰胺-阿霉素-顺铂 (CAP) 和顺铂-长春瑞滨，客观反应率为 18-31%。在分子靶向药物中，研究最多的药物是针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的抑制剂，以抑制肿瘤血管生成。其中，仑伐替尼和阿昔替尼分别显示出 11-16% 和 9-17% 的相对较高的客观缓解率。鉴于 ACC 的高复发率和化学耐药性，针对癌症干细胞 (CSC) 的治疗可能特别有价值，因为癌症干细胞是肿瘤起始细胞并驱动化学耐药性。已证明 CSC 可通过 MYB、Notch1、p53 和表观遗传机制进行靶向。Myb 过表达是 ACC 的特征，但由于其作为转录因子的性质，以前认为它是一个难以靶向的靶点。然而，由于 Myb 靶向抑制剂的开发和 MYB 靶向癌症疫苗疗法的临床试验正在进行中，MYB 正成为一个越来越有吸引力的治疗靶点。针对 NOTCH 信号的药物在 I 期临床试验中显示出 5-17% 的缓解率。在表观遗传学领域，PRMT5抑制剂治疗在I期临床试验中显示出21%的部分反应率。免疫疗法，如PD-1抑制剂，也与CSC有关，但对ACC无效。不过，癌症疫苗疗法的临床试验正在积极进行。除了传统的化疗和血管生成抑制剂外，免疫疗法和针对癌症干细胞的疗法等新疗法的出现有望在未来为患者带来临床益处。