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MDR1 药物外排泵促进对 PROTACs 2 的内在和获得性耐药性
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 12 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.12.02.470920 doi：bioRxiv 预印本
用于评估和优化靶向嵌合体（Protacs）
摘要：靶向蛋白质降解的领域呈指数增长。然而，对提供机械见解的药代动力学/药效学模型的需求未满足，同时在药物发现环境中实际上也很有用。因此，我们已经开发了一个全面的建模框架，可以应用于常规项目的实验数据，到：（1）基于准确的降解指标评估Protac，（2）指导最关键参数的化合物优化，（3）将降解降解到下游药物效应。所提出的框架包含了许多第一个特征：（1）一种机械模型，可以在Protac浓度降解中效应钩子效应，（2）（2）量化靶占用作用在Protac动作机制中的作用和（3）靶向降解和靶标的proticat效应的效应的靶标在protak protica的作用机制中的作用和靶标的proticat效应的效应。为了说明适用性并建立信心，我们采用了这三种模型来分析来自不同项目和目标的各种化合物的示例性数据。提出的框架使研究人员可以量身定制其实验性工作，并更好地了解其结果，最终导致更成功的Protac发现。这里的重点在于体外药理学实验，但还讨论了体内研究的关键含义。
溴结构域和BET家族蛋白作为癌症治疗中的表观遗传靶标：它们的降解，目前的药物和可能的protac
数十年来，恶性肿瘤一直是对人类健康的主要威胁。研究表明，每年将诊断约2000万新的癌症新病例。1在包括抑制剂和抑制剂，单克隆抗体和免疫疗法的癌症治疗中记录了显着改善。小分子抑制剂可以与靶蛋白紧密结合以抑制酶活性并诱导细胞周期停滞或凋亡。然而，肿瘤细胞中的靶蛋白倾向于恢复其活性，从而导致通过在靶蛋白中过度表达或突变获得耐药性。2抗体蛋白质越来越受欢迎，其优势是长时间的药代动力学专业生物和高结合对靶标的效果。抗体的主要治疗途径是破坏细胞外蛋白质与蛋白质或配体之间的相互作用。此外，必须面临的一系列挑战包括膜的渗透率差，肠内给药和高成本。3 - 5 RNA干扰分子o te EN实现令人兴奋的活动
特刊 - 癌症
靶向嵌合体（Protacs）是创新和令人兴奋的技术，在学术研究和制药行业中都迅速获得了吸引力。与旨在抑制或阻止有问题蛋白质活性的传统疗法不同，Protac通过降解蛋白质本身而起作用。这种独特的机制开辟了新的治疗可能性，尤其是对于以前无法使用常规抑制剂有效靶向的“不良”蛋白。，尽管他们承诺，但在Protacs可以完全过渡到临床使用之前，仍然存在一些挑战。对于本期特刊，我们邀请提交原始研究和审查文章，以探讨Protacs的最新进展。感兴趣的主题包括开发新的protac，它们在克服耐药性中的作用以及它们在各种疾病环境中的应用。我们也对专注于药物输送系统的研究特别感兴趣。提交的提交，强烈鼓励了癌症治疗和其他疾病的潜力。
基于 PROTAC 的癌症联合疗法
背景 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）代表了一类有前途的新型药物，可选择性地降解细胞中的目标蛋白质。PROTAC 是具有两个功能端的小分子，一个小分子端与目标蛋白质结合，另一端与 E3 泛素连接酶结合。PROTAC 成分将泛素连接酶募集到目标蛋白质，导致其泛素化并随后被蛋白酶体降解。PROTAC 已被开发用于多种癌症靶标，包括致癌激酶、表观遗传靶标和最近的 KRAS G12C 蛋白，其中几种目前正在临床试验中针对各种癌症进行测试。在临床前癌症模型中已报告对 PROTAC 的获得性耐药性，这表明 PROTAC 疗法对癌症的长期益处可能有限。因此，需要一种能够克服对 PROTAC 的耐药性并提供持久药物反应的治疗方法。发明概述
欧洲药物化学杂志
迄今为止，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成功地用于介导蛋白酶体诱导的几种药物靶标的降解，这主要与肿瘤学，免疫失调和神经退行性疾病有关。另一方面，其在抗病毒药物发现领域的剥削仍处于起步阶段。最近，我们描述了两个基于吲哚美辛（INM）的protac，它们对冠状病毒表现出广谱抗病毒活性。在这里，我们报告了一系列基于INM的Protac的设计，合成和表征，这些protac招募了Von-Hippel Lindau（VHL）或Cereblon（CRBN）E3连接酶。也通过改变链接器部分来扩大基于INM的Protac的面板。抗病毒活性非常容易受到这种修饰，特别是对于将VHL劫持为E3连接酶的Protac，一种基于哌嗪的化合物（Protac 6）显示了受感染的人肺细胞中有效的抗SARS-COV-2活性。Interestingly, degradation assays in both uninfected and virus-infected cells with the most promising PROTACs emerged so far (PROTACs 5 and 6 ) demonstrated that INM-PROTACs do not degrade human PGES-2 protein, as initially hy pothesized, but induce the concentration-dependent degradation of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) both in M pro -transfected and in SARS-COV-2感染的细胞。重要的是，由于目标降解，INM-Protacs在吲哚美辛中表现出相当大的抗病毒活性增强，在低微极/纳摩尔范围内EC 50值。最后，针对Protac 5和6测量了动力学溶解度以及代谢和化学稳定性。总的来说，在SARS-COV-2感染的细胞中证明活性的一类SARS-COV-2 M Pro降解者，将基于INM的Protac鉴定为有效的，广泛的抗副癌病毒策略的发展。
针对嵌合体的蛋白水解诱导表皮细胞的降解
• 基于吉非替尼的 EGFR PROTAC 以剂量、时间和蛋白酶体依赖的方式降低致癌突变 EGFR 的水平 • PROTAC 下调 EGFR 通路的靶点并抑制细胞增殖，消除致癌蛋白的所有致癌功能 • EGFR PROTAC 的高特异性可以降低肺癌治疗的毒性 • PROTAC 是针对突变 EGFR 和其他致癌蛋白的有效策略
PROTAC 药物发现的计算策略
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种用于潜在临床药物发现的新型靶向蛋白质降解技术，由蛋白质靶向配体与 E3 连接酶配体共价连接而成。通过招募 E3 连接酶到靶蛋白，PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统引发泛素化并随后降解靶标。在过去的几十年中，分子对接和虚拟筛选已经成为一种有效的药物发现策略，用于从大量化学结构数据库中识别化合物。对于 PROTAC，分子对接可以准确模拟蛋白质-PROTAC-E3 三元复合物，从而大大加速构效关系分析，并提高配体的亲和力和选择性。在本综述中，我们总结了分子对接和虚拟筛选在 PROTAC 药物发现中的应用的最新进展。迄今为止，已有大约 9 种靶蛋白和 12 种 PROTAC 成功通过分子对接和虚拟筛选开发。最后，讨论了分子对接和基于虚拟筛选的 PROTAC 的潜在挑战。
PD-1/PD-L1的PTMS和Protacs用于改善癌症免疫疗法肠道微生物组和社交能力
人类肠道微生物组在神经，免疫和内分泌系统的成熟中起着重要作用。来自动物模型的研究数据表明，肠道菌群在包括迷走神经在内的精心信号通路网络中与宿主的大脑进行通信。微生物组的影响力扩展到其宿主的行为和社会发展。作为一种社会物种，人类与他人交流的能力对于其生存和生活质量至关重要。当前的研究探讨了肠道微生物群的发育影响以及如何利用这些肠道途径来减轻与各种神经发育和精神疾病相关的社会症状。动物模型中的一种有趣的研究素食以益生菌治疗为中心，这导致下游增加内源性催产素的循环，这是一种与社交性相关的神经肽激素。进一步的研究可能会导致人类的治疗应用，尤其是在其生命的早期阶段。
TL 13-112，在大鼠血浆中使用LC-MS/MS Workflow
在2001年记录了Protac的治疗潜力后，对靶向蛋白质降解的兴趣已从学术界转变为工业。1个Protac已成为一种治疗方式，几个候选者已进入临床试验。2 Protac的潜力在其结构中编码。接头将感兴趣的蛋白质（POI）结合部分连接到泛素E3连接酶识别部分（图1A）。异常结构使Protac可以使POI和E3连接酶更接近。这引起了POI的泛素化，然后由细胞的处置机制靶向。2