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在敲除斑马鱼线中揭示Presenilin 2的功能，以将光线放入阿尔茨海默氏病发病机理
摘要：Persenilin 2（PS2）中的突变与遗传性阿尔茨海默氏病（AD）的发展有因果关系。除了作为γ-分泌酶复合物的一部分的作用外，作为单个蛋白质的哺乳动物PS2在越来越多的细胞过程中也涉及到AD的越来越多的细胞过程。为了获得对PS2（DYS）函数的更多见解，我们已经生成了Presenilin2（PSEN2）基因敲除斑马鱼线。我们发现，在早期发育阶段，蛋白质的不存在并未明显影响凹口信号传导，这表明PSEN2在γ-分泌酶介导的Notch处理中具有可分配作用。相反，PSEN2的丧失会引起对幼虫刺激的夸张运动反应，斑马纤维神经元中的ER-线粒体接触减少，并增加了基底自噬。此外，由于其急性下调在斑马纤维感觉神经元中的体内细胞器中降低，因此该蛋白与线粒体轴突转运有关。重要的是，蛋白质的人类广告连接突变体的表达增加了这一至关重要的过程。总的来说，我们的结果证实了斑马鱼作为一个很好的模型生物体，用于研究PS2在体内的功能，代表了一种表征新的AD链接有缺陷的细胞途径的替代工具，并测试了可能的校正药物。
阿尔茨海默氏病的基因检测
描述/背景阿尔茨海默氏病（AD）是老年患者痴呆症的最常见原因。早期的AD广告少得多，但可能发生在非善良的个体中。对于晚发的AD，家庭中存在风险的一部分，这表明遗传因素的贡献。早期发作阿尔茨海默氏症具有家庭风险的强大组成部分，家庭聚集在家庭中，因此表明是遗传性疾病的变体。广告通常与家族史有关； 40％的AD患者至少有一个受苦的一级亲戚。许多基因与晚期AD相关，而染色体1、14和21中的变体与早期发作家族性AD有关。1个遗传变异者早期发作家族性AD（即65岁之前但最早30岁）的个体构成了一小部分AD患者。可能显示出常染色体的遗传模式。在受影响的家族中已经鉴定出3种基因中的致病变异：淀粉样蛋白β前体蛋白基因（APP），Presenilin 1（PSEN1）基因和Presenilin 2（PSEN2）基因。APP和PSEN1变体的其他原因没有100％的渗透率，而PSEN2具有95％的渗透率。这些基因中的各种变体与AD相关。 PSEN1中的变体似乎是最常见的。虽然只有3％至5％的AD患者患有早期发作疾病，但在这些患者中，已确定了多达70％或更多的患者。可识别的遗传变异是AD的罕见原因。psen1和在罕见的患者中对APOE 4等位基因进行了apoE 4等位基因在患有早期发作AD的罕见患者中的APP，PSEN1或PSEN2变体中进行了研究，以帮助诊断出患有AD的症状或一种症状的患者，一种用于AD的症状技术，可用于评估AD的症状技术，以评估广告的家庭病史。
USINGA 为 Umlazi 79 区和 82 区提供富有洞察力的研究成果
这些信息是使用当地语言 Sepedi 亲自传达的，以确保清晰度和理解度。与会者非常热衷于参与，提出了诸如“请进一步解释阿尔茨海默病的遗传倾向”和“吃什么样的食物可以改善糖尿病结果？”等问题。客座演讲者回应道，虽然 *APOE*、*PSEN1* 和 *PSEN2* 基因突变等遗传因素会增加阿尔茨海默病的风险，但生活方式选择和环境因素也起着至关重要的作用。在糖尿病管理方面，食用高纤维食物、瘦肉蛋白质、
主题：基因测试 - 医疗覆盖指南
摘要和证据分析：阿尔茨海默氏病（AD）：患有轻度认知障碍或与AD相关的轻度认知障碍或轻度痴呆症患者，他们正在考虑开始或停用FDA批准的淀粉样蛋白β-beta靶向治疗，这些靶向治疗接受基因测试，接受基因测试，包括随机临床试验包括随机临床试验。与杂合子和非携带者相比，用淀粉样蛋白-beta靶向疗法的治疗后，无症状，有症状和严重的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率明显更高。FDA标签中的盒装警告针对已批准的淀粉样蛋白β靶向疗法指出，应在开始治疗之前对APOEε4状态进行测试，以告知开发ARIA的风险。证据足以确定该技术会改善净健康结果。无症状的患者，患有基因检测的晚发广告有风险，证据包括对基因关联，测试准确性以及对健康结果的影响的研究。许多基因，包括APOE，CR1，BIN1，PICALM和TREM2，都与后期发作的AD相关。但是，基因检测的灵敏度和特异性指示哪些人会发展为AD，而其他许多因素可能影响进展。总体而言，尚未证明基因检测可以增加临床上AD诊断的价值。目前缺乏防止AD发作的有效方法限制了基因检测的临床益处。无症状患者，患有早期发作，常染色体显性AD的风险，并具有已知的家族变体，他们接受了有针对性的基因检测，证据包括对基因关联和测试准确性的研究。已知PSEN1和PSEN2和APP基因中的变体在常染色体显性模式中引起早发AD，几乎完全渗透。在用于预后或预测的生殖环境之外，没有足够的证据来得出关于病原变异基因测试的益处的结论。无症状患者，患有早期发作，常染色体显性AD的风险，并且没有接受基因检测的已知家族变异，这些证据包括有关基因关联和测试准确性的研究。pSEN1，PSEN2和APP基因中的变体已知会引起常染色体显性型模式的早期发作AD，几乎完整
原因，鉴定和治疗阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默氏病是以遗传和环境因素为特征的最常见的神经退行性疾病之一。目前的工作基于与AD早期发作及其诊断意义相关的基因突变。本研究采用了定性研究方法，涉及对现有文献的分析，以确定PSEN1和PSEN2基因的遗传变异并比较当前的诊断选择。四个关键突变 - p。这些是Thr119ile，P.Gly209Ala，P.Gly417Ala和P.His169asn突变，与阿尔茨海默氏病早期发作有关。关于神经影像学和生物标志物的新研究在初始阶段提供了更好的诊断准确性。然后将这些遗传发现与其他环境和生活方式因素进行比较，以便显示两者之间的多方面关系与它们对疾病发展和进展的影响。对特定基因突变的识别可以提高AD病因的知识，并可以在实践中应用先进的诊断方法，这表明在AD治疗中进一步开发了个性化医学。
医疗政策遗传和生物标志物测试...
指南：•本政策未证明福利的福利或授权，这是由每个个人保单持有人条款，条件，排除和限制合同指定的。它不构成有关承保或报销/付款的合同或担保。自给自足的小组特定政策将在小组补充计划文件或个人计划决策中指导其他情况时取代该一般政策。•最重要的是通过编码逻辑软件适用于所有医疗主张的编码编辑，以评估对公认国家标准的准确性和遵守。•本医疗政策仅用于指导医疗必要性，并解释用于协助做出覆盖决策和管理福利的正确程序报告。范围：X专业X设施描述：阿尔茨海默氏病（AD）是一种神经退行性疾病，其记忆力逐渐下降，认知功能，大脑的粗萎缩以及细胞外淀粉样蛋白斑块和细胞内神经纤维纤维纤维纤维缠结的积累。ad通常发生在成年期，并以记忆，推理和计划等认知功能的下降为标志。大约75％的阿尔茨海默氏病是非家庭的，约有25％的阿尔茨海默氏病是家族性的。家族性阿尔茨海默氏病（FAD）通常是通过家庭中患有3个或更多受影响的阿尔茨海默氏病的患者来定义的。尽管大多数FAD病例发病（诊断为60-65岁或更晚），但不到2％的阿尔茨海默氏病病例与早期发作的家族性阿尔茨海默氏病（EOFAD）有关。60-80％的EOFAD病例可以归因于APP，PSEN1或PSEN2中的基因突变，并且以常染色体显性含量的方式遗传，而其余的遗传原因是未知的。如果在受影响的家庭成员中鉴定出APP，PSEN1或PSEN2中的基因突变，则可以为家庭成员进行预测的基因检测（无症状高危个体的测试）。在进行此类测试之前，应进行正式的遗传咨询，并在“阿尔茨海默氏病的遗传咨询和测试中进行遗传咨询建议：美国医学遗传学学院和国家遗传咨询师的联合实践指南”。正在评估与AD的病理生理学相关的生化变化，以帮助诊断该疾病。这包括在脑脊液（CSF），尿液和血液中的潜在使用生物标志物，例如淀粉样蛋白β肽1-42和总或磷酸化的TAU蛋白。此外，已经提出，CSF生物标志物与正电子发射断层扫描（PET）淀粉样蛋白扫描之间的潜在相关性可用于选择适当的患者，以启动或停止淀粉样蛋白β斑块靶向靶向疗法。关于生化测试在无症状个体中的作用或测试结果如何改变AD患者的医疗管理，治疗或临床结果的数据不足。关于有症状的个体，数据不足以表明添加生化标志物可以改善AD的临床诊断。数据不足以暗示测试的使用将在改变诊断工作或治疗方面改变临床管理，或告知适当性
VWA2中纯合子和复合杂合的错义突变对阿尔茨海默氏病的贡献
阿尔茨海默氏病是对家族和零星患者的早期（65岁）和晚期（> 65岁）的神经退行性痴呆症的诊断。3种常染色体显性阿尔茨海默氏症基因中的因果突变，即淀粉样蛋白前体蛋白（APP），Presenilin 1（PSEN1）和Presenilin 2（PSEN2），仅解释了5％E 10％E 10％的早期患者，使大多数患者遗传均未解决。为了发现潜在的遗传学缺失，我们使用了17例早期发病患者的全基因组测序数据，该数据有据可查的阿尔茨海默氏病临床诊断。在发现组中，平均发作年龄为55.71 6.83岁（范围37 E 65）。六名患者患有脑尸检和神经疾病，确认了阿尔茨海默氏病。对一名患者识别的遗传数据的分析是von willebrand因子A含有2个基因的域（VWA2）的同伴P.V366M的错义突变（VWA2）。在阿尔茨海默氏病患者队列中对VWA2编码区域的重新判处来自Flanders-Belgium（N¼1148），包括152例早期和996例晚期患者，确定了1个早期和3例晚期患者的额外纯合和复合杂合的杂合杂质性突变。等位基因共享分析在复合杂合VWA2突变载体之间识别出常见的单倍型，这表明共享祖先。总体而言，我们鉴定了5个纯合或复合杂合的错义突变（5/1165; 0.43％）的患者载体，早期（2/169; 1.18％）和3例患者在晚期发作（3/996; 0.30％）患者。2020 Elsevier Inc.保留所有权利。患者中纯合和复合杂合的错义突变的频率高于根据其组合单位等位基因计算得出的频率的预期。纯合/复合杂合的错义突变携带者都没有常染色体显性阿尔茨海默氏病的家族史。我们的发现表明，VWA2中的纯合和复合杂合的错义突变可能有助于偶发患者患阿尔茨海默氏病的风险。
解锁罕见疾病遗传学：从基因组中的见解 -
解锁罕见疾病遗传学：全基因组关联研究和单核苷酸多态性的见解Osama Alam* 1，卫生汗2，Azmat Ullah 1 1 1 1 1 1科学与技术大学生物技术系Bannu Bannu，28100 Khyber Pakhtunkhwa，Pakhtunkhwa，Pakhthwa，pakistan。2 govt动物学系。巴基斯坦班努大学研究生学院。摘要：全基因组关联研究（GWAS）是识别与复杂疾病相关的遗传变异的强大工具。然而，由于这些疾病通常涉及低频基因突变，因此它们的效用在阐明稀有疾病的遗传学方面受到限制。代表基因组中单碱基对变化的单核苷酸多态性（SNP）可以为稀有疾病的遗传结构提供宝贵的见解。值得注意的是，诸如APP，PSEN1，PSEN2，APOE，TREM2和ABCA7之类的基因中的特定SNP揭示了阿尔茨海默氏病（AD）的分子基础。App Gene中的SNP RS429358中，通过改变淀粉样蛋白β的产生，与阿尔茨海默氏症的风险增加相关。同样，通过GWAS发现的SNP与慢性阻塞性肺疾病易感性（COPD），纤维肿瘤肿瘤易感性（FOP）和Hutchinson-Gilford综合征（HGPS）联系起来，也表现出ACVR1和LMNA中引起疾病的突变。然而，由于招募大型队列的挑战，GWAS进行了有力的罕见疾病，这给人带来了困难。标准GWAS工作流程涉及患者入学，基因组DNA提取，基因分型和严格的质量控制。案例和对照进行匹配和分析，并进行多次测试的校正。罕见的变体方法和插入旨在增强统计能力的目的。关键障碍包括样本量不足，遗传异质性和罕见的因果变体。缓解策略结合了跨国联盟，基于家庭的设计，功能分析，下一代测序，定制基因面板和机器学习方法。前进的GWA将需要越来越大，多样化的数据集，以及新颖的统计和高通量的OMIC技术，以破译稀有和复杂病理的遗传根。
神经退行性疾病APOE4纯合性是阿尔茨海默氏病的一种新遗传形式
阿尔茨海默氏病的复杂性和多因素性质为设计机械和临床研究以及开发疗法1，2带来了独特的挑战。Genetically, mutations in three genes— amyloid precursor protein ( APP ), presenilin 1 ( PSEN1 ) and presenilin 2 ( PSEN2 ) cause early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease 1 , 2 (ADAD), and triplication of the APP gene in Down syndrome leads to Down syndrome-associated Alzheimer's disease 3 (DSAD).值得注意的是，这些阿尔茨海默氏病的遗传形式造成了一小部分阿尔茨海默氏病。零星的晚期阿尔茨海默氏病在全球范围内大多数阿尔茨海默氏病，而载脂蛋白E4（由APOE基因的一种变体ApoE4编码）被认为是这种形式的阿尔茨海默氏病4-6的遗传风险因素。尽管已经知道APOE4纯合性既有很高的风险患阿尔茨海默氏病4-6（赔率大于12），但在大量的APOE4型型中缺乏详细的研究，无法忠实地确定这种基因型在Alzheimer's病中的作用。在本期《自然医学》中，Fortea等。7提供了全面的证据，以支持APOE4纯合性作为遗传确定的阿尔茨海默氏病的一种形式，例如Adad和DSAD（图1）。1）。值得注意的是，症状发作的可预测性（发生在65.1年，预测间隔为48.5-81.5岁），而APOE4纯合子的生物标记变化序列与ADAD和DSAD组7非常相似。作者分析了美国国家阿尔茨海默氏症协调中心的一个大型病理数据集（n = 3,297，包括273个APOE4纯合子）和其他五个临床数据集，来自与阿尔茨海默氏病生物标记数据的多中心同龄人的三个国家 /地区的多中心同龄人（包括来自三个国家 /地区）（包括n = 10,0,039）。他们表明，在两个性别中，APOE4纯合子都符合定义阿尔茨海默氏病的遗传形式的三个主要特征，即几乎满足的渗透率，症状发作时代的可预测性，可预测的生物标志物变化序列（图。作者得出的结论是，APOE4纯合子中的阿尔茨海默氏病应重新定义为这种疾病的遗传形式，类似于Adad和Dsad。另外，通过进一步检查APOE3 / APOE4杂合子，作者证实了APOE4的常染色体半主导效应（如前所述8），揭示了与生物标志物变化的病理学，症状和序列的不同APOE4基因剂量对生物标记的变化，< / div>>>>