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黑人和白人男性的生物标志物疗法具有转移性cast割前列腺癌
确定了962例MCRPC的合格患者，其中包括204名黑人患者（21.2％；诊断时中位数[IQR]年龄，61例[55-67]年； 131名患者[64.2％[64.2％]，GLEASOAS分数为8-10; 92名患者[45.1％] [45.1％]患有DE NOVO MEDTOTATIC患者和758岁的白人病人（758％）（7.7.78％）[78％] [8.8％] [8.8％] [8.8％] [8.8％]； [57-69] 445例患者[58.7％]，格里森分数为8-10；MCRPC的中位数（IQR）随访时间为26.6（14.2-44.7）月。血液分子测试在黑人男性（111名男性[48.7％]）中比白人（317名男性[36.4％]； P <.001）更为常见。群体之间可行的变化率相似（65名黑人男性[32.8％]； 215名白人[29.1％]； p = .35），但是MMRD或MSI-H在黑人男性（18名男性[9.1]）中比白人（36名男性[46 Men [4.9％] [4.9％]; P = .04）更为常见。pten的改变在黑人男性中的频率少于白人（31名男性[15.7％] vs 194人[26.3％]； p = .003），
秀丽隐杆线虫原始生殖细胞中线粒体 DNA 数量和质量的独立调控
摘要 线粒体含有一个独立的基因组，称为线粒体 DNA (mtDNA)，其中包含必需的代谢基因。尽管 mtDNA 突变发生频率很高，但它们很少被遗传，这表明生殖系机制限制了它们的积累。为了确定生殖系 mtDNA 是如何调控的，我们研究了秀丽隐杆线虫原始生殖细胞 (PGC) 中 mtDNA 数量和质量的控制。我们发现 PGC 结合多种策略来产生 mtDNA 数量的低点，方法是将线粒体分离成叶状突起，这些突起会被相邻细胞蚕食，同时通过自噬消除线粒体，使整体 mtDNA 含量降低两倍。当 PGC 离开静止状态并分裂时，mtDNA 会复制以维持每个生殖系干细胞约 200 个 mtDNA 的设定点。尽管同类相食和自噬会随机消除线粒体 DNA，但我们发现，独立于 Parkin 和自噬的激酶 PTEN 诱导激酶 1 (PINK1) 优先减少突变线粒体 DNA 的比例。因此，PGC 采用并行机制来控制种系线粒体 DNA 创始群体的数量和质量。
PS7-01：突变选择性 PI3Kα 抑制剂 RLY-2608 对 PIK3CA 突变 HR+HER2 晚期乳腺癌患者的疗效：ReDiscover 试验
结果截至 6 月 24 日，116 名患者接受了 RLY-2608（100-1000 毫克，每日两次）+ F。所有患者均接受过内分泌治疗和 CDK4/6i，其中 51% 的患者接受过 2 次针对晚期疾病的全身治疗，其中 57% 的患者接受过 F/SERD 治疗，22% 的患者接受过化疗或抗体-药物偶联治疗。治疗相关不良反应 (TRAE) 通常级别较低、可控且可逆，最常见的是高血糖（42% 任何级别；2% 3 级）、恶心（40%；1% 3 级）、肌酐升高（34%；0 3 级）、疲劳（32%；7% 3 级）和腹泻（28%；1% 3 级）。没有 4/5 级 TRAE。 62 名患者（30 名激酶、24 名螺旋、8 名其他）接受了 600 mg BID RP2D 治疗，该治疗使暴露量达到目标治疗范围，突变型 PIK3CA ctDNA 迅速下降。62 名患者中有 34 名（55%）仍在继续治疗，28 名患者（22 名因 PD，2 名因 TRAE）停止治疗。在 52 名无 PTEN/AKT 变异的患者中，mPFS 为 9.2 个月（95% CI 5.5-12.4），26 名可评估反应的患者中有 18 名（69.2%）在放射学上肿瘤缩小，8 名患者获得客观反应（30.8%，95% CI 14.3-51.8），中位反应时间为 8 周。
遗传癌的基因检测
Individual has a personal history of a Primary Solid Tumor (excluding basal or squamous cell skin cancer) and at least one of the following: o A pathogenic variant was detected in tumor tissue that has clinical implications if detected in the germline (e.g., BRCA1, BRCA2, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PALB2, PMS2, RAD51C, RAD51D, RET, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TSC2, VHL APC, PTEN, RB1, and TP53 ) o Tumor tissue testing demonstrated that the cancer was MSI-high or had immunohistochemical staining showing the absence of one or more mismatch repair (MMR) proteins ( MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2 ) o Individual has a Tyrer-Cuzick, BRCAPro, or Penn11 Score of 2.5% or greater for a BRCA1/2 pathogenic variant o Individual has a PREMM 5 , MMRpro, or MMRpredict Score of 2.5% or greater for having a Lynch syndrome gene mutation Individuals With No Personal History of a Primary Solid Tumor Genetic testing with a Multi-Gene hereditary cancer Panel or testing of BRCA1/2 for individuals如果符合以下至少一个标准之一，则没有原发性实体瘤的个人病史（不包括基底或鳞状细胞皮肤癌），并且在医学上是必不可少的：
上皮性卵巢癌的抗体疗法
其原因是缺乏有效且可耐受的治疗选择，以及晚期疾病时症状不典型 [2]。卵巢癌包含多种类型的癌症，包括上皮性卵巢癌、生殖细胞卵巢肿瘤、性索间质肿瘤、小细胞癌和卵巢癌肉瘤。上皮性卵巢癌约占所有卵巢癌的 85%–90% [3]，且具有多种亚型。其中，高级别浆液性癌 (HGSC) 最为常见，占卵巢癌的 70% 以上 [4]。上皮性卵巢癌可分为两种主要类型：1 型和 2 型。1 型上皮性卵巢癌包括低级别浆液性癌、粘液癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌，这些癌的侵袭性较低，因为它们倾向于局部生长和晚期转移 [5]。 2 型上皮性卵巢癌包括高级别浆液性癌、癌肉瘤和未分化癌，这些癌具有生物侵袭性，通常出现在疾病晚期，小体积原发性病变转移的风险较高 [6]。1 型肿瘤的特征是 ARID1A、BRAF、CTNNB1、KRAS、PIK3CA 和 PTEN 的基因组变异，而 2 型肿瘤的特征是 TP53 和 BRCA 的基因组变异 [7]。
ipatasertib（NSC 781451）
美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗评估计划 (CTEP) 正在接受项目团队成员申请，以评估 ipatasertib 的项目，ipatasertib 是一种蛋白激酶 B (AKT) 抑制剂，CTEP 正在与 Genentech Inc 合作评估其作为抗癌剂的作用。Ipatasertib 是一种小分子三磷酸腺苷 (ATP) 竞争性抑制剂，靶向 AKT 的所有三种亚型 (Saura 等人，2017)。研究表明，它可以在多种细胞系和异种移植模型中以剂量依赖性方式阻断磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 通路 (Lin 等人，2013)。导致 PI3K/AKT 活性增加的突变，包括磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 丢失、高基线磷酸化 AKT、人表皮生长因子受体 2 ( HER2 ) 扩增和 PIK3CA 激酶结构域突变，都与对 ipatasertib 的敏感性增加有关。这些细胞在 G1 期表现出剂量依赖性的细胞周期进展阻滞，以及凋亡和坏死细胞群的增加。临床研究发现 ipatasertib 通常耐受性良好。作为单药使用时，最大耐受剂量 (MTD) 确定为 600 mg 口服 (PO) 每日一次 (QD)，21 天服药/7 天停药 (21/7) 给药方案 (Saura 等人，2017 年)。当 ipatasertib 与阿比特龙 (1,000 mg QD) 联合使用时，最大给药剂量 (MAD) 均为 400 mg PO QD，当 ipatasertib 与紫杉醇等化疗药物联合使用时，则为 21/7 给药方案 (Doi et al ., 2019)。药代动力学分析表明，在 600 mg 时，平均半衰期为 45.8 小时（范围为 36.7-55.0 小时）(Saura et al ., 2017)。在单药接受 ipatasertib 治疗的患者中，病情稳定 (SD) 或反应不完全 (IR) 的患者更有可能发生 PTEN、PIK3CA 或 AKT 突变，表明 PI3K/AKT 活性升高，而病情进展的患者不太可能发生这些突变。正如本 PTMA 请求中所述，计划中的 CTEP 药物开发计划将包括单药治疗或联合 1 期或 2 期试验。联合激素治疗、靶向治疗和免疫治疗方案是治疗 PI3K 通路预计会产生耐药性的癌症的重中之重。PI3K/AKT 通路是癌症中最常见的改变通路之一，对许多肿瘤的生存和生长至关重要。早期临床前和临床数据表明，当存在激活 PI3K/AKT 通路的突变时，ipatasertib 最有效。项目团队的作用是评估所有可用证据以确定初步临床开发计划。预计 CTEP 将作为项目团队的一部分启动 3-4 个不同的单药治疗或联合 ipatasertib 试验。该项目团队将包括：
腔内雄激素受体的分子分析揭示乳腺癌的激活途径和潜在治疗靶点
使用市售面板对两家当地机构随访的 LAR 乳腺癌患者队列进行下一代测序分析。接下来，我们使用生物信息学工具来识别参与 LAR 发病机制的信号通路并寻找潜在的可靶向的改变。结果：该研究纳入了 8 名患者。在我们的队列中，我们发现 15 个基因中有 26 个已知基因变异 (KGA)，59 个基因中有 64 个意义不明的变异 (VUS)。最常见的 KGA 是 PIK3CA、HER2、PTEN 和 TP53 中的单核苷酸变异。在 VUS 中，CBFB、EP300、GRP124、MAP3K1、RANBP2 和 TSC2 代表反复改变的基因。我们确定了五条参与 LAR 乳腺癌发病机制的信号通路 (MAPK、PI3K/AKT、TP53、细胞凋亡和血管生成)。包括 PIK3CA、ERBB2 和 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在内的几种改变都可能是靶向的。结论：我们的研究结果证实了 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在 LAR 乳腺癌发病机制中的作用，并表明针对该通路以及 ERBB2 突变可能代表一种额外的治疗策略，值得在更大规模的研究中进一步探索。
2.04.115 综合基因组分析用于选择癌症靶向疗法 原始政策日期：2015 年 9 月 30 日 生效日期：2015 年 12 月 1 日
• 0101U：遗传性结肠癌疾病（例如，林奇综合征、PTEN 错构瘤综合征、考登综合征、家族性腺瘤性息肉病），基因组序列分析面板利用 NGS、Sanger、MLPA 和阵列 CGH 的组合，并使用 MRNA 分析来解决指示时意义不明的变异（15 个基因 [测序和缺失/重复]、EPCAM 和 GREM1 [仅缺失/重复]）。此 PLA 代码适用于 ColoNext ® 测试。• 0102U：遗传性乳腺癌相关疾病（例如，遗传性乳腺癌、遗传性卵巢癌、遗传性子宫内膜癌），基因组序列分析面板利用 NGS、Sanger、MLPA 和阵列 CGH 的组合，并使用 MRNA 分析来解决指示时意义不明的变异（17 个基因 [测序和缺失/重复]）。此 PLA 代码适用于 BreastNext ® 测试。 • 0103U：遗传性卵巢癌（例如遗传性卵巢癌、遗传性子宫内膜癌），基因组序列分析面板利用 NGS、Sanger、MLPA 和阵列 CGH 的组合，并结合 MRNA 分析以解决指示时意义不明的变异（24 个基因 [测序和缺失/重复]、EPCAM [仅缺失/重复]）。此 PLA 代码适用于 OvaNext ® 测试。以下 PLA 代码适用于 Praxis (TM) 扩展 RAS 面板测试：
基于血液的神经内分泌肿瘤的下一代测序分析
结果：320 例 NEN 患者中，182 例（57%）为男性，中位年龄为 63 岁（范围：8-93 岁）。肿瘤类型包括胰腺 NET（N = 165，52%）、胃肠道 NEC（N = 52，16%）、大细胞肺 NEC（N = 21，7%）、鼻咽 NEC（N = 16，5%）和未另作规定的 NEC/NET（N = 64，20%）。对 338 份血浆样本进行了 ctDNA NGS 检测；14 例患者进行了两次检测，2 例患者进行了三次检测。在 280 例（87.5%）样本中发现了基因组变异，在排除意义不明确的变异 (VUS) 和同义突变后，共识别出 1,012 处变异。在 280 个发生改变的样本中，TP53 相关基因发生改变最多（N = 145, 52%），其次是 KRAS（N = 61, 22%）、EGFR（N = 33, 12%）、PIK3CA（N = 30, 11%）、BRAF（N = 28, 10%）、MYC（N = 28, 10%）、CCNE1（N = 28, 10%）、CDK6（N = 22, 8%）、RB1（N = 19, 7%）、NF1（N = 19, 7%）、MET（N = 19, 7%）、FGFR1（N = 19, 7%）、APC（N = 19, 7%）、ERBB2（N = 16, 6%）和 PTEN（N = 14, 5%）。
IJMS-25-08568（1）.pdf
摘要：神经内分泌肿瘤（NENS）是一组具有共同表型的恶性肿瘤，但预后有所不同，对当前治疗的反应有所不同。基于它们的形态特征和增殖速率，可以将NEN分为两个主要组，具有不同的临床行为和对治疗的反应：（i）良好的分化神经内分泌肿瘤（网络）或类癌（较低的增殖率），以及（ii）较差的小细胞或大细胞神经（II）（ii）（II） 速度）。对于某些NEN（例如胰腺肿瘤，高级肿瘤以及患有DNA损伤修复缺陷的肿瘤），化学疗法是主要的治疗方法。在不同的化学疗法剂中，顺铂和卡铂与依托泊苷结合使用，与网络相比，在治疗NEC方面表现出最大的功效。顺铂和卡铂的细胞毒性作用主要是由于它们与DNA的结合，这会干扰正常的DNA转录和/或复制。与此相一致的是，NEC通常在DNA修复中涉及的途径中具有突变（例如RB，MDM2，BRCA和PTEN），对基于铂的化学疗法具有很高的反应。识别影响NENS引发和进展的分子途径的突变对于预测对铂化学疗法的反应至关重要。本综述旨在强调可靶向的突变，这些突变可以作为对NENS基于铂的化学疗法的治疗反应的预测指标。