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1 PTP1B和PTPN2的小分子抑制剂... 通过阶段肖像和模糊复发图探索大脑功能中的非线性动态 DNA损伤反应的下降以及肌原性分化 简化了叶绿体发育中的叶绿体多形叶绿体的调节 1个患者衍生的功能免疫肿瘤平台... YM1蛋白晶体促进2型免疫力
1 Monash Biomedicine Discovery Institute，Monash University，Clayton，Victoria3800。2澳大利亚克莱顿市莫纳什大学生物化学与分子生物学系，澳大利亚3800。3莫纳什制药科学研究所，莫纳什大学，帕克维尔，维多利亚州3052，澳大利亚。4美国普渡大学的化学和分子药理学系，西拉斐特，美国47907，美国5号沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所，澳大利亚维多利亚州帕克维尔3052，帕克维尔。6澳大利亚维多利亚州墨尔本大学医学生物学系，澳大利亚3052。6澳大利亚维多利亚州墨尔本大学医学生物学系，澳大利亚3052。
抗糖尿病药物洛贝格列酮有可能抑制 PTP1B 活性
Ruth F. Rocha a , Tiago Rodrigues c , Angela CO Menegatti a, b* , Gonçalo JL Bernardes c,d* , HernánTerenzi a 5 a 结构分子生物学中心，生物化学系，圣卡塔琳娜州联邦大学，Trindade 校区，88040-900，弗洛里亚诺波利斯，SC，巴西 b 皮奥伊联邦大学，CPCE，64900-000，Bom Jesus，PI，巴西 c 分子医学研究所，里斯本大学医学院，Avenida Professor Egas Moniz，1649-028 Lisbon，葡萄牙 10 d 剑桥大学化学系，Lensfield Road，CB2 1EW，剑桥，英国
1 PTP1B和PTPN2的小分子抑制剂...
自然界中发现的许多复杂性和多样性都是由非线性现象驱动的，这对于大脑而言是正确的。非线性动力学理论已成功地从生物物理学的角度来解释大脑功能，统计物理学领域在理解大脑的连接性和功能方面继续取得了重大进展。这项研究使用生物物理非线性动力学方法研究了复杂的大脑功能连通性。我们的目标是在高维和非线性神经信号中发现隐藏的信息，以期为分析功能复杂的网络中的信息过渡提供有用的工具。利用相肖像和模糊复发图，我们研究了复杂大脑网络功能连通性中的潜在信息。我们的数值实验包括合成线性动力学神经时间序列和生物物理逼真的神经质量模型，表明相位肖像和模糊复发图对神经动力学的变化高度敏感，并且它们也可以用于基于结构连接的功能连接来预测功能连接。此外，结果表明，神经元活性的相轨迹编码低维动力学，以及相位肖像形成的极限循环吸引子的几何特性可用于解释神经动力学。此外，我们的结果表明，相肖像和模糊复发图可以用作功能连接性描述，并且两个指标都能够捕获和解释特定认知任务期间的非线性动态行为。总而言之，我们的发现表明，作为功能连通性描述符，相位肖像和模糊复发图可以非常有效，从而为大脑的非线性动力学提供了宝贵的见解。
PTP1B抑制剂MSI-1436通过调节马匹代谢综合征的自噬，ER应力和全身性炎症来改善肝胰岛素敏感性
背景：马代谢综合征（EMS）是一种多因素病理学，收集胰岛素抵抗，低度炎症和过去或慢性层状炎。在EMS发病机理的几种分子机制中，由蛋白质酪氨酸磷酸酶1 B（PTP1B）介导的负胰岛素信号传导增加已成为肝胰岛素抵抗和与ER应力增加，产生的自动化和破坏性自动化相关的一般代谢困扰的临界轴。因此，使用PTP1B选择性抑制剂（例如MSI-1436）可能被视为用于适当管理EMS和相关条件的黄金治疗工具。因此，本研究旨在验证MSI-1436在EMS受影响马中肝脏代谢平衡，胰岛素敏感性和炎症状态的全身性给药的临床效率。此外，已经分析了MSI-1436治疗对肝组织中肝自噬机械和相关的ER应激的影响。
发现（5-芳基-4-4-oxo-2
2型糖尿病（T2DM）是一种严重的慢性病，在全球范围内增长令人震惊。当前对T2DM的治疗主要依赖于药物组合来控制血糖水平，从而阻止高血糖相关并发症的发作。最近出现了多种靶向药物的开发，作为用于治疗具有多因素发病机理的复杂疾病（例如T2DM）的有吸引力的替代品。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和醛糖还原酶（AKR1B1）是两种与T2DM及其慢性并发症发展至关重要的酶，因此，针对这两种这些酶的双重抑制剂可以为这种复杂的病理学治疗提供新的酶。在继续搜索双靶标的PTP1B/AKR1B1抑制剂时，我们设计了新的（5-芳基-4-OXO-2-硫代硫代硫醇二唑烷-3-基）。，其中3-（4-苯基丁氧基）苄基衍生物6F和7F，具有有趣的抑制活性对这两个靶标，被证明可以控制与T2DM和相关并发症发展有关的特定细胞途径。
通过 AMPK 激活靶向乳腺癌及其干细胞群：新见解
摘要：尽管取得了一些重大进展，乳腺癌仍已成为世界上最常见的癌症。治疗失败和转移的主要原因之一是癌症起始细胞——癌症干细胞的存在。因此，现在的研究重点是针对癌细胞及其干细胞群。非肿瘤药物因其强大的抗癌活性而受到越来越多的关注。二甲双胍是一种常用于治疗 2 型糖尿病的药物，在这方面是最好的例子。它通过激活 5' 腺苷单磷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 发挥治疗作用。活化的 AMPK 随后磷酸化并靶向几种涉及细胞生长和增殖以及维持癌症干细胞干细胞样特性的细胞途径。因此，AMPK 正在成为开发有效抗癌药物的首选靶点。钒化合物是众所周知的 PTP 抑制剂和 AMPK 激活剂。它们通过抑制 PTP1B 和 AMPK 介导的脂肪生成抑制，在治疗糖尿病和肥胖症方面有广泛的应用。然而，它们在靶向癌症干细胞方面的作用尚未得到探索。本综述旨在通过 AMPK 激活和 PTP1B 抑制途径，确定胰岛素模拟钒化合物在治疗乳腺癌方面的应用。
科罗索酸通过增强胰岛素受体磷酸化来刺激葡萄糖吸收
科罗索酸是一种广泛存在于多种传统中草药中的三萜化合物，已在动物实验和临床试验中证明具有抗糖尿病作用。然而，其潜在机制仍不清楚。在这里，我们研究了它的细胞效应和相关的信号通路。我们证明它能增强 L6 肌管中的葡萄糖摄取，并促进 CHO/h IR 细胞中的葡萄糖转运蛋白异构体 4 易位。这些作用由胰岛素通路激活介导，可被磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI 3 激酶) 抑制剂 Wortmannin 阻断。此外，科罗索酸在体外抑制几种糖尿病相关的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 的酶活性，例如 PTP1B、T 细胞-PTP、src 同源性磷酸酶-1 和 src 同源性磷酸酶-2。© 2008 Elsevier BV 保留所有权利。
Kathryn Ann Moler（KAM）
A.个人陈述在我的本科和研究生研究期间，我对理解癌症，糖尿病和心脏肥大等分子机制产生了深厚的兴趣。我的科学旅程始于微生物学的本科，这使我攻读病毒学硕士学位。在浦那大学的硕士学位期间，我纯化并描述了基孔肯雅病毒的解旋酶活性。i有机会在国家免疫学研究所在树突状细胞开发中发挥干扰素调节因素的作用，并使用使用维生素D进行临床试验，以增加印度转化健康科学和技术研究所的免疫反应。在这个形成期间，我学到了几种为我的博士学位做好准备的方法，并且对进行研究的重要性产生了深刻而持久的印象，该研究的重要性转化为患者的治疗方法。在我寻找一个学习蛋白质生物化学和疾病的细胞信号传导的环境时，我在西班牙CNIC的一个实验室进行了心肌炎，然后加入了Suny Poly博士的实验室，从而在心脏疾病和癌症中从事氧化还原信号的新兴领域的工作。我在Boivin博士实验室的研究生研究重点是了解蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）如何在细胞中氧化，以及我们是否可以找到重新激活PTP的方法，这些PTP高度氧化并在疾病中被灭活。Boivin博士是一位出色的蛋白质生物化学家，它已经开发出已将氧化还原领域向前发展的技术，我从他的科学见解和技术专长中学到了很多东西。B.一起，我们在测试是否可以在细胞中重新激活PTP的方法提出了各种假设。这些研究使我们能够识别14-3-3是PTP1B的新型相互作用伙伴，并证明这种新型相互作用对于稳定PTP1B的“ OFF”形式至关重要。我们最近发表了自然化学生物学的工作。我还与Boivin博士一起编写了两次后续手稿，并从事最终的后续研究项目，我们在其中确定了PTP上酶促氧化转移的机制。该项目将涉及大量的RNA工作，因为我们将研究NRF2下游的mRNA转录本，NRF2是K-RAS G12D和B-RAF V619E驱动的癌症的抗氧化剂的主要调节剂。获得RNA奖学金将是一个学习最先进的RNA技术和知识的绝佳机会，这将直接受益于我的博士学位。在进行科学独立之旅中计划并支持我。职位和荣誉
使用 SPR 生物传感器针对具有挑战性的药物靶标进行片段库筛选的多重实验策略
表面等离子体共振 (SPR) 生物传感器方法非常适合基于片段的先导化合物发现。然而，缺乏普遍适用的实验程序和详细方案，尤其是对于结构或物理化学上具有挑战性的靶标或当工具化合物不可用时。成功取决于考虑靶标和化学库的特征，有目的地设计筛选实验以识别和验证具有所需特异性和作用方式的命中物，以及能够确认片段命中物的正交方法的可用性。通过采用多路复用策略、使用多个互补表面或实验条件，可以大大扩展适合基于 SPR 生物传感器的方法识别命中物的目标和库的范围。在这里，我们说明了使用基于流的 SPR 生物传感器系统筛选不同大小（90 和 1056 种化合物）的片段库以针对一系列具有挑战性的靶标的原理和多路复用方法。它展示了识别与下列相互作用的片段的策略：1) 大型和结构动态靶标，以乙酰胆碱结合蛋白 (AChBP) 为代表，AChBP 是一种 Cys 环受体配体门控离子通道同源物；2) 多蛋白复合物中的靶标，以赖氨酸脱甲基酶 1 和辅阻遏物 (LSD1/CoREST) 为代表；3) 结构可变或不稳定的靶标，以法呢基焦磷酸合酶 (FPPS) 为代表；4) 含有内在无序区域的靶标，以蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 为代表；5) 易于聚集的蛋白质，以人类 tau 的工程形式 (tau K18 M ) 为代表。重点介绍了考虑蛋白质和文库特性并提高稳健性、灵敏度、通量和多功能性的实际考虑和程序。研究表明，解决这些类型的目标的挑战不在于识别潜在有用的片段本身，而在于建立验证它们并演变为线索的方法。