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PXR 通过调节单羧酸转运蛋白 SLC16A1 的表达来调节前列腺癌细胞对阿法替尼的反应
1 IRCM，蒙彼利埃癌症研究所，INSERM U1194，蒙彼利埃大学，ICM，F-34298 蒙彼利埃，法国； alice.matheux@chu-dijon.fr （上午）; matthieu.gassiot@gmail.com（毫克）; Fanny.Leenhardt@icm.unicancer.fr（佛罗里达州） abdel.boulahtouf@inserm.fr（AB）; eric.fabrizio@inserm.fr（EF）； Candice.Marchive@icm.unicancer.fr (CM)； aurelie.garcin@inserm.fr（AG）； hanane.agherbi@chu-nimes.fr （HA）; eve.combes@inserm.fr（欧盟）； alexandre.evrard@univ-montp1.fr（AE）； nadine.houede@chu-nimes.fr（新罕布什尔州）; patrick.balaguer@inserm.fr （PB）; celine.gongora@inserm.fr （总干事）； litaty.mbatchi@umontpellier.fr (LCM) 2 生物化学和分子生物学实验室，CHU Caré meau，F-30029 尼姆，法国 3 图尔 CHU 病理学系，弗朗索瓦·拉伯雷大学，INSERM UMR 1069，F-Tours 4，法国； gaelle.fromont-hankard@univ-tours.fr 4 蒙彼利埃大学药学院药学实验室，F-34090 蒙彼利埃，法国 5 加尔癌症研究所—CHU 肿瘤医学系，康沃尔，法国：lippe.pourquier@inserm.fr;电话：+33-4-66-68-32-31 † AM 和 MG 对这项工作做出了同等贡献。 ‡ 现地址：Excelya Group, F-34000 Montpellier, France。
妊娠X受体信号通路和维生素K
摘要：这篇评论探讨了维生素K激活妊娠X受体（PXR）对人类健康的临床影响。pxr最初被公认为是肝脏中异种代谢的主要调节剂，它是影响肠道稳态，炎症，氧化应激和自噬的关键调节剂。维生素K激活PXR，强调了其具有多种临床意义的有效内源性和局部激动剂的作用。最近的研究表明，维生素K介导的PXR激活突出了这种维生素通过促进肝排毒，加强肠道屏障完整性以及控制促炎和凋亡途径来解决这种维生素在解决病理生理状况方面的潜力。维生素K激活 PXR激活与癌细胞的存活相关，尤其是在结直肠癌和肝癌中，为潜在的新型治疗策略提供了新的见解。 了解具有健康结果的维生素K桥分子机制PXR激活的临床意义，进一步提供了用于复杂疾病的个性化治疗方法。PXR激活与癌细胞的存活相关，尤其是在结直肠癌和肝癌中，为潜在的新型治疗策略提供了新的见解。了解具有健康结果的维生素K桥分子机制PXR激活的临床意义，进一步提供了用于复杂疾病的个性化治疗方法。
妊娠X受体与乳腺癌生长与进展之间的关联
摘要：妊娠X受体（PXR，NR1I2）是配体激活的核受体超家族的成员。该受体在其激活方面是混杂的，并且对一系列内向生物和异种生物配体有反应。pxr参与关键细胞解毒过程，包括调节编码关键药物代谢细胞色素-P450酶的基因，氧化应激反应以及驱动类固醇和胆汁酸代谢的酶。虽然PXR显然在肝脏和胃肠道中具有重要的调节作用，但该核受体在乳腺组织中也具有生物学功能。在这篇综述中，我们重点介绍了当前对PXR在乳腺肿瘤致癌作用中的作用的知识。癌性乳腺组织中PXR表达的水平升高表明癌细胞异常细胞分裂与异源保护之间可能存在接口。此外，PXR本身对细胞周期发挥阳性作用，从而使肿瘤细胞诱发了未检查的增殖。PXR的激活在调节凋亡以及对化学治疗剂的耐药性中也起关键作用。PXR在调节炎症介体中的抑制作用，以及PXR基因序列内的遗传多态性的存在可能使个体倾向于患上乳腺癌。需要进一步研究PXR在驱动肿瘤发生中起作用的作用。
肠道梭状芽胞杆菌衍生的吲哚酸通过激活妊娠X受体
骨稳态通过破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成保持。绝经后妇女雌激素水平的急剧下降会导致破骨细胞过度活化，骨稳态受损和随后的骨质流失。肠道微生物组的变化会影响骨矿物质密度。但是，肠道微生物组在雌激素缺乏引起的骨质流失及其潜在机制中的作用仍然未知。在这项研究中，我们发现孢子菌的丰度（C. spor。） 及其衍生的代谢产物，吲哚丙酸（IPA）在卵巢切除（OVX）小鼠中降低。 体外测定法表明IPA抑制了破骨细胞的分化和功能。 在分子水平上，IPA抑制了核因子Kappa-配体（RANKL）诱导的妊娠X受体（PXR）泛素化和降解的受体激活剂，从而导致PXR与P65的持续结合增加。 在体内每日IPA给药或重复的C. spor。 定殖侵害了OVX诱导的骨质流失。 保护活细菌免受严峻的胃环境，并延迟口服孢子孢子的排空。 从肠道，一个C. spor。 - 封装的丝纤维蛋白（SF）水凝胶系统，在OVX小鼠中获得了与重复的细菌移植或每日给药相当的OVX小鼠的骨骼保护。 总体而言，我们发现肠道孢子 - 衍生的IPA通过调节PXR/p65复合物来参与雌激素缺乏诱导的破骨细胞过度活化。在这项研究中，我们发现孢子菌的丰度（C. spor。）及其衍生的代谢产物，吲哚丙酸（IPA）在卵巢切除（OVX）小鼠中降低。体外测定法表明IPA抑制了破骨细胞的分化和功能。在分子水平上，IPA抑制了核因子Kappa-配体（RANKL）诱导的妊娠X受体（PXR）泛素化和降解的受体激活剂，从而导致PXR与P65的持续结合增加。在体内每日IPA给药或重复的C. spor。 定殖侵害了OVX诱导的骨质流失。 保护活细菌免受严峻的胃环境，并延迟口服孢子孢子的排空。 从肠道，一个C. spor。 - 封装的丝纤维蛋白（SF）水凝胶系统，在OVX小鼠中获得了与重复的细菌移植或每日给药相当的OVX小鼠的骨骼保护。 总体而言，我们发现肠道孢子 - 衍生的IPA通过调节PXR/p65复合物来参与雌激素缺乏诱导的破骨细胞过度活化。在体内每日IPA给药或重复的C. spor。定殖侵害了OVX诱导的骨质流失。保护活细菌免受严峻的胃环境，并延迟口服孢子孢子的排空。从肠道，一个C. spor。- 封装的丝纤维蛋白（SF）水凝胶系统，在OVX小鼠中获得了与重复的细菌移植或每日给药相当的OVX小鼠的骨骼保护。总体而言，我们发现肠道孢子 - 衍生的IPA通过调节PXR/p65复合物来参与雌激素缺乏诱导的破骨细胞过度活化。C.孢子。包含的SF水凝胶系统是一种有前途的工具，可打击绝经后骨质疏松症，而无需重复的细菌移植。
微生物代谢产物与宿主免疫之间的串扰
f i g u r e 1肠道菌群衍生的代谢产物和免疫系统的相互作用。源自饮食纤维细菌代谢的短链脂肪酸，通过结合膜受体（GPR41，GPR43，GPR109A）或抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）抑制炎症。次生胆汁酸是由原发性胆汁酸的细菌转化产生的，与膜TGR5（GPBAR1）或核FXR受体结合并抑制炎症。色氨酸代谢产物通过芳基烃受体（AHR）和妊娠X受体（PXR）受体调节免疫细胞的功能。微生物核衍生的组胺通过组胺2受体（H2R）调节免疫反应。p- cresol硫酸盐（PC），源自L-酪氨酸的微生物代谢，uncouples EGFR -TLR -4交叉说话并减轻炎症。多胺是由摄入的氨基酸代谢产生的，可以通过仍有待确定的受体/途径减少促炎信号传导。微生物群衍生的鞘脂可以通过鞘氨醇1-磷酸受体（S1PR）或与CD1D相互作用来调节免疫反应。
他汀类药物和依折麦布的可能新药理学靶点
他汀类药物治疗是治疗血脂异常的金标准。了解这些药物的作用机制为确定动脉粥样硬化病变患者药物治疗的新治疗目标提供了机会。本综述指出，他汀类药物存在以前未知的治疗靶点，例如 Krüppel 样因子 2 (KLF-2)、胱硫醚 γ 裂解酶 (CSE) 和调节 eNOS 活性和合成的 microRNA；调节炎症小体 NLRP3 活性的核 PXR 受体和 EB 转录因子；抑制 WNT 信号通路的 Dickkopf 相关蛋白 1 (DKK-1)；血管平滑肌细胞 (VSMC) 中的过氧化物酶体增生激活受体 (PPAR-γ) 可调节细胞周期，而 ERK5-Nrf2 通路可降低糖尿病血管病变期间 VSMC 中有害的晚期糖基化终产物 (AGE) 水平。重要的是，我们的综述包括许多有希望的发现，特别是与 miR-221、miR-222 和 miR-27b 对 eNOS 的结构、合成和活性的影响有关的发现，例如基于 microRNA 的疗法，这为未来的靶向疗法带来了希望。与众多证实他汀类药物多效作用的实验相比，关于依折麦布多效作用的证据仍然不足，其作用超出了其对肠道胆固醇吸收的基本抑制作用。然而，最近的研究表明，这种作用仅限于抑制巨噬细胞迁移、降低VCAM-1表达和降低活性氧水平。为动脉粥样硬化病变患者确定新的药物治疗目标，并确保有效治疗血脂异常及其相关的心血管并发症，需要彻底了解这些药物的作用机制和动脉粥样硬化本身。
预测可用药蛋白质对人体组织的毒性
药物开发的一个关键步骤是评估治疗靶点的体内毒性，这是药物开发中人员流失的主要原因，占临床试验失败的 30% 1,2。此外，药物毒性是医院不良事件和伤害的重要原因，每年影响美国 200 万患者 3。例如，由于 EGFR 激活在正常组织中起着不可或缺的作用，因此在接受抗 EGFR 治疗的患者中经常观察到皮肤和胃肠道毒性 4,5。同样，抗逆转录病毒 HIV 治疗的肝毒性与肝脏中 PNP 和 PXR 等靶蛋白的重要作用有关 6,7。以前使用药物警戒数据来识别与副作用相关的蛋白质 8 的努力没有考虑到组织特异性。其他方法，包括计算机定量构效关系 (QSAR) 模型和细胞系体外筛选和器官芯片分析，仅评估单个组织中的毒性，例如肝毒性 9、10、肾毒性 11 或心脏毒性 12。这些方法可能成本高昂、耗时，并且准确性和可转化性通常有限 13。需要一种将靶点与体内组织毒性联系起来的有效系统方法。关键挑战之一是靶点蛋白和副作用之间的知识差距。我们对可用药蛋白质药理学的大部分知识在于它们的治疗潜力，而这些蛋白质与不良副作用之间的关系仍然是个谜 14。此外，由于难以推断靶点与组织特异性效应之间的因果关系，我们可以借鉴的已知例子很少，因此很难开发出系统的方法预测一般组织毒性 15。为了解决这一根本问题，我们引入了一个基于靶标的算法框架 TissueTox，用于预测组织毒性（图 1a）。使用来自 45 种人体组织和 10 种身体系统中的 548 种药物和 620 种副作用的数据（补充表 1），我们定义了一个靶标和组织毒性的参考数据集（在线方法）。我们使用此参考数据集为 10 个系统和 45 种组织中的每一个训练了一个监督模型。在 TissueTox 中，我们整合了四种类型的多组学特征，包括 mRNA 表达、对