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低剂量 Pacritinib（III 期 Jak2 抑制剂）联合治疗可显著增加 P-gp 过表达且具有多药耐药性的癌细胞的凋亡
摘要。背景/目的：P-糖蛋白 (P-gp) 的过度表达是多药耐药 (MDR) 的主要机制。与 Janus 激酶 2 (Jak2) 抑制剂联合治疗可使 P-gp 过度表达的耐药癌细胞敏感。在本研究中，我们评估了目前处于 III 期临床试验中的 Jak2 抑制剂帕克替尼。材料和方法：进行显微镜观察、细胞活力测定、菌落形成测定、罗丹明摄取试验、膜联蛋白 V 分析、荧光激活细胞分选 (FACS) 和蛋白质印迹分析，以进一步研究作用机制。结果：我们发现当将帕克替尼与长春新碱 (VIC) 一起施用给 P-gp 过度表达的耐药 KBV20C 细胞时，帕克替尼降低了细胞活力，诱导了 G2 停滞，并上调了早期细胞凋亡。此外，VIC-帕克替尼治疗细胞中的细胞凋亡和 G2 停滞与 pH2AX 表达的上调有关。帕克替尼的 P-gp 抑制活性比二甲基亚砜 (DMSO) 处理的对照高出约 2 倍，表明 VIC-帕克替尼致敏涉及帕克替尼的 P-gp 抑制作用。与 VIC 类似，其他抗有丝分裂药物（长春瑞滨、长春花碱和艾日布林）也可以通过与帕克替尼联合治疗对 KBV20C 细胞产生致敏作用。此外，将帕克替尼与之前鉴定的 Jak2 抑制剂进行比较表明，在 KBV20C 细胞中，VIC-帕克替尼组合在较低剂量下具有与 VIC-CEP-33779 或 VIC-NVP-BSK805 组合类似的致敏作用。总体而言，Jak2 抑制剂和 VIC 联合治疗通过诱导早期细胞凋亡来增敏 P-gp 过表达的耐药癌细胞。结论：总的来说，pacritinib 诱导 G 2 停滞，降低细胞活力，具有高 P-gp 抑制活性，并上调
Pacritinib 是一种有效的 ACVR1 抑制剂，对骨髓纤维化患者具有显著的贫血益处
MF 中的贫血是多因素的，尽管异常细胞因子产生驱动的炎症是主要原因。6、10-13 疾病相关的炎症会导致铁调素生成增加，从而造成功能性铁缺乏和红细胞生成受损。11、14 有人推测，通过针对病理性炎症 12 或抑制铁调素调节剂活化素 A 受体 1 型 (ACVR1) 15 来降低铁调素水平可能是改善贫血的可行治疗策略。最近在小鼠慢性病模型中的研究表明，ACVR1 抑制会导致隔离铁的动员增加并刺激红细胞生成。 15 这些结果在人体研究中得到了重现，实验性 JAK1/JAK2/ACVR1 抑制剂 momelotinib 被发现与 MF 患者的输血独立性 (TI) 稳定或增加有关。16-19